177730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észterek előállítására
5 177730 6 kapcsolódva jóhozamú, racionális, iparilag könnyen megvalósítható eljárással állítsunk elő nagytisztaságú apovinkaminsav-észtereket. A fenti szabadalmi leírásban a szintézis eredményeképpen a III általános képletű vinkaminsav-észter és a IV általános képletű epivinkaminsav-észter és a IV általános képletű epivinkaminsav-észter—mely képletekben Rjelentéseazelőzőkben megadottakkal egyező — keverékét állítják elő. Az volt a célunk, hogy a fenti keveréket a termék elkülönítése és epimerekre bontása, illetve átalakítása nélkül lehetőleg magában a reakcióelegyben közvetlenül a megfelelő apovinkaminsav-észterré alakítsuk az ismert dehidratálási eljárásoknál kedvezőbb feltételekkel iparilag is alkalmazható módon. Nagy gazdasági előnnyel jár egy ilyen eljárás, hiszen mind a vinkaminsav-észterből, mind az epivinkaminsav-észterből egyaránt apovinkaminsav-észter képződik a dehidratálás során, a találmány szerinti eljárás értelmében tehát megtakaríthatunk két lépést, amelyek egyrészt a végtermék elkülönítésére, másrészt a végtermék epimerekre bontására, illetve átalakítására vonatkoznak. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében a 163 143 számú magyar szabadalmi leírásban a lia és/vagy a Ilb általános képletű cisz-l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-alkoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint — mely képletben R jelentése a fentiekben megadottal egyező — ezüstkarbonát/celit reagenssel oxidáljuk, az oxidáció befejeztével az ezüstkarbonát/celit reagenst eltávolítjuk, így a III általános képletű vinkaminsav-észtért és epimerjét, a IV általános képletű epivinkaminsav-észtert — mely képletekben R jelentése a fentiekben megadottal egyező — toluolos oldatban kapjuk. A találmány szerinti eljárás egyik iparilag is hasznosítható foganatosítási módja értelmében ebben a toluolos oldatban előzetes epimerizálás, illetve a termékek izolálása nélkül a találmány szerinti dehidratálási reakcióhoz alkalmas, megfelelő sav hozzáadásával azeotropikus desztillációt végzünk, így mind a megfelelő vinkaminsav-észterből, mind az epivinkaminsav-észterből rövid reakcióidő alatt a kívánt apovinkaminsav-észter képződik. Az izomerizálási, valamint az elkülönítési mőveletek fenti módon történő elhagyása nemcsak kitermelés-növekedést eredményez, hanem jelentős technológiai előnyt is biztosít a berendezés kapacitásának növelésével és a munkaidőráfordítás csökkentésével. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával a II általános képletű egyszerű tetraciklusos indolokinolizin-származékból — mely képletben R jelentése az előzőkben megadottal egyező —- mindössze három reakciólépésben 70—74%-os össztermeléssel jutunk megfelelő pentaciklusos apovinkaminsav-észterhez. Abban az esetben, ha a 163 143 számú magyar szabadalmi leírásban foglaltak szerint járunk el és ily módon például a Ila és/vagy Ilb általános képletű vegyületek körébe eső cisz-l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-metoxikarboniI-etiI)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítjuk elő, mely például az értékes gyógyhatású vinkamin intermedierje, ezt, előnyösen nátriumhidroxiddal végzett, alkalikus hidrolízisnek vethetjük alá, mimellett a képződött metanolt a reakcióelegyből célszerűen kidesztilláljuk, a maradékot, mely a megfelelő l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-karboxi-etil)-származék, tömény kénsavval és etanollal például a megfelelő apovinkaminsav-etilészter-végtermék szempontjából fontos közbenső termékké, nevezetesen a megfelelő l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-etoxikarbonil-etil)-származékká alakíthatjuk. A továbbiakban az előzőekben leírtakkal egyező módon járunk el és így végtermékként az értékes gyógyászati hatású apovinkaminsav-etilésztert állíthatjuk elő. Az előzőekben ismertetett átészterezés lehetővé teszi, hogy azonos anyagokból kiindulva, a közbenső termékek egy részének esetleges átészterezése útján, egyetlen eljárási folyamattal több értékes gyógyhatású vegyületet állíthassunk elő egyidejűleg. A találmány tárgyát közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy ezek az oltalmi kört korlátozzák. 1. példa (+)-Apovinkaminsav-etilészter * 5,0 g (+)-vinkaminsav-etilésztert 5,0 g p-toluolszulfonsavval 300 ml toluolban fél órán át forralunk, miközben a reakció folyamán képződött vizet Marcusonfeltéttel a rendszerből azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük [szilikagél (Kieselgel) lemezen, kloroform : etanol : benzol=80 : 20: 40 arányú futtató elegyben, az előhívás jód gőzben történik]. Amikor a kiindulási anyagot már nem lehet vékonyrétegkromatográfiásan kimutatni, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml 5%-os, vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szűrés után kapott toluolos-oldatot vákuumban körülbelül 10 ml térfogatra pároljuk be. A párlási maradékhoz 80 ml etanolt adunk, majd ezt az oldatot is körülbelül 6—8 ml-re töményítjük be, miközben lassú anyagkiválás indul meg. Az így kapott maradékot 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, 5 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 4,55 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 148—149 °C. Anyagtartalom (perklórsavas titrálással): 99,7%. Mr?' +143,9° (c=l, kloroformban). 2—11. példa Mindenben az 1. példában megadott módon járunk el, a bemért anyagmennyiségektől eltekintve. Az eredményeket az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. A 2—11. példában előállított termékek infravörös és ultraibolya színképe megegyezik a már ismert úton előállított megfelelő vegyületek színképével. A terméket az alábbiakban megadott vékonyrétegkromatográfiás rendszerben vizsgáltuk. A kromatografálást Kieselgel Merck lemezen végeztük, a futtató elegy: kloroform : etanol: benzol =80: 20:40 arányú elegye volt, az előhívást 1%-os cérium-ammóniumszulfát foszforsavas oldatával, az értékelést 360 nm-es ultraibolya fényben végeztük. így például 100 meg anyag felvitele esetében a (+)-apovinkaminsav-etilészter foltja (Rf~0,48) mellett csak alig észrevehető foltot lehetett észlelni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
