177729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- és 11-bróm-homo-eburmán-származékok előállítására
3 177729 4 állítására szolgáló eljárásnak, másrészt önmaguk is és racemátjaik is biológiailag aktív vegyületek. Az új la általános képletű vegyületekből oximálással, majd ezt követően dezoximálással és lúgos kezeléssel állíthatunk elő 11-bróm-vinkaminsav-észtereket. Ugyanígy biológiailag aktív vegyületek az új Ib általános képletű vegyületek, valamint racemátjaik. Az la, illetve Ib általános képletű új vegyületekhez viszonylag legközelebb álló halogéntartalmú két nitrogénatomot tartalmazó pentaciklusos vegyületek a 2 458 164 sz. NSZK-beli, a 764 166 sz. és 833 080 sz. belga szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre, azonban ezek egyike sem tartalmaz egyetlen héttagú gyűrűt sem, csupán hattagú gyűrűket. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt optikailag aktív II általános képletű vegyületeket — mely képletben Rj és R2 jelentése a fenti —-, illetve sóikat a megfelelő racém 1-alkil-l-alkoxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizin rezolválásával állíthatjuk elő. A II általános képletű vegyületek brómozását előnyösen elemi brómmal végezzük. Alkalmazhatunk azonban más egyéb olyan brómozó szert is, mely a kívánt bróm-származék képződéséhez vezet. Ilyen brómozószer például lehet az N-bróm-szukcinimid. A brómozást valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek lehetnek például az apoláros szerves oldószerek, így a halogénezett alifás szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, diklórmetán stb., vagy a poláros szerves oldószerek, így a szerves savak, mint amilyen a jégecet stb. Az alkalmazott oldószerhez, például a jégecethez kis mennyiségű másik oldószert, például egy alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, is adhatunk, ebben az esetben a brómozást oldószerelegyben végezzük. Ha a brómozást valamilyen apoláros szerves oldószerben, például egy halogénezett alifás szénhidrogénben végezzük, a reakciót adott esetben célszerűen egy Lewis sav jelenlétében hajtjuk végre. Lewis savként például vas(III)-kloridot, cink-kloridot, alumínium-kloridot, óntetrakloridot, bórtrifluoridot stb. használhatunk. A brómozást célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció körülbelül 1/2—2 óra alatt, előnyösen 1 óra alatt lezajlik. A II általános képletű vegyületek brómozásakor a Illa és Illb általános képletű vegyületek elegye keletkezik. A két helyzetizomer bróm-származékot egymástól önmagában ismert módon, például szétkristályosítással, sóképzésen át történő elválasztással, preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással stb. különíthetjük el. Preparatív vékonyrétegkromatográfia alkalmazása esetén adszorbensként célszerűen Merck254 + 366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző, alkalmasan megválasztott oídószerkombinációk jöhetnek szóba. A találmány szerinti eljárásban azonban szükségtelen az egyes izomerek szétválasztása és külön-külön a 8- és 10-bróm-mdolokinolizin-származék továbbalakítása. A találmány szerinti eljárás értelmében előnyösen úgy járhatunk el, hogy a 8- és 10-bróm-indolokinolizin keveréket kezeljük egy alkalikus szerrel és csak a végtermékként kapott 9- és 11-bróm-eburnán-származékokat választjuk el. A Illa és Illb általános képletű vegyületek keverékének alkalikus szerrel történő kezelését valamilyen alkálifémhidriddel, például nátriumhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-alkoholáttal, például lítium-, kálium- vagy nátrium-tercier-butiláttal hajthatjuk végre. Oldószerként valamilyen aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt használhatunk. Az la és Ib általános képletű két helyzetizomer brómszármazékot egymástól önmagában ismert módon, például szétkristályosítással, sóképzésen át történő elválasztással, preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással stb. különíthetjük el. Preparatív vékonyrétegkromatográfia alkalmazása esetén adszorbensként célszerűen Merc254+366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző, alkalmasan megválasztott oldószerkombinációk jöhetnek szóba. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív la és/vagy Ib általános képletű vegyületeket, illetve racemátjaikat vagy savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítunk elő la és Ib általános képletű vegyületeket, melyekben az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye, a mágneses magrezonancia jelek és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa l(S),12b(S)-10-Bróm-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-hidrogénklorid és l(S),12b(S)-8-bróm-l-etil-l--(2'-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizinium-hidrogénklorid keveréke 6,99 g (10 mmól) l(S),12b(S)-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-D-dibenzoil-tartarátot 80 ml diklórmetánnal és 10 ml 10%-os vizes ammóniumklorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez 0,1 g vízmentes ferrikloridot adunk, majd az elegyhez erős keverés közben 25 °C-on.0,67 ml (13 mmól, 2,08 g) ele® brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk. A kivált vashidroxidot szűrjük. A szűrletet szétválasztjuk, a szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátríumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A diklórmetános szűrlethez 10 ml metanolt és 2 ml 5%-os sósavas metanolt adunk. Ezután a diklórmetánt vákuumban bepároljuk. A párlási maradékból az anyag sósavas só formájában kristályosodik. így 3,2 g cim szerinti keveréket állítunk elő. Kitermelés: 70%. Olvadáspont: 234—236 °C. A cím szerinti keveréket elválasztás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe. A keverékben a 8- és a 10-bróm-származék aránya kő" rülbelül 40—60: 60—40. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
