177728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- és 11-bróm-homo-eburnán-származékok előállítására
177728 2 458 164 sz. NSZK-beli, a 764 166 sz. és a 833 080 sz. belga szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre, azonban ezek egyike sem tartalmaz egyetlen héttagú gyűrűt sem, csupán hattagú gyűrűket. 5 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket — mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport —■ a 163 769 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon egy megfelelő l-alkil-l-alkoxikarboniíetil-okta- 10 hidro-indolo[2,3-a]kinolizin alkalikus kezelésével állíthatjuk elő. AII általános képletű vegyületek brómozását előnyösen elemi brómmal végezzük. Alkalmazhatunk azonban más egyéb olyan brómozószert is, mely a kívánt bróm- 15 származék képződéséhez vezet. A brómozást valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek lehetnek például az apó- 20 láros szerves oldószerek, így a halogénezett alifás szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, diklórmetán stb., vagy a poláros szerves oldószerek, így a szerves savak, mint amilyen a jégecet stb. Az alkalmazott oldószerhez, például a jégecethez másik oldószert, például egy alifás 25 alkoholt, mint amilyen a metanol, vagy egy halogénezett alifás szénhidrogént, mint amilyen a kloroform is adhatunk, ebben az esetben a brómozást oldószerelegyben végezzük. 30 A brómozást adott esetben célszerűen egy Lewis sav jelenlétében hajthatjuk végre. Lewis savként például vas(III)-kloridot, cinkkloridot, alumíniumkloridot, óntetrakloridot, bórtrifluoridot stb. használhatunk. A brómozást célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk 35 végre. A reakció körülbelül 1/2—2 óra alatt, előnyösen 1 óra alatt lezajlik. AII általános képletű vegyületek brómozásakor az la és Ib általános képletű vegyületek elegye keletkezik. 40 A két helyzetizomer bróm-származékot egymástól öninagában ismert módon, például szétkristályosítással, sóképzésen át történő elválasztással, preparatív'vékonyrétegkromatográfiás eljárással stb. különíthetjük el. Preparatív vékonyrétegkromatográfia alkalmazása esetén 45 adszorbensként célszerűen Merck PF254 + 366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző, alkalmasan megválasztott oldószerkombinációk jöhetnek szóba. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív 50 la és/vagy Ib általános képletű vegyületeket, illetve racemátjaikat vagy savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályé- 55 s: dási tulajdonságai szabják meg. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítunk elő la és Ib általános képletű vegyületeket, melyekben az infravörös spektroszkópiai úton mért jel- 60 le nző csoportok sávjainak .helye, a mágneses magrezonancia jelek és a tömegspektmm értékek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkéz»tét. A találmányt részletesebben az álftfabi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. -65 1. példa 3(S), 17(S)-11-Bróm- 14-oxo-E-homo-eburnán 1,00 g (3,24 mmól) 3(S), 17(S)-14-oxo-E-homo-ebur-nánt 5 ml kloroformban oldunk, az oldathoz 1,0 g (3,68 mmól) vas(III)-klorid-hexahidràt-ot adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 0,75 g (4,68 mmól) bróm 5 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá állandó keverés közben. A keverést a fenti hőmérsékleten 5 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk, majd ismét 0,20 g (1,25 mmól) bróm 1 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá és további 5 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 8 ml 1:1 hígítású vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, a csapadékos, kétfázisú rendszert szűrjük, diklórmetánnal mossuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes részt további diklórmetánnal 'extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt terméket preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (KG—PF254 + 366, diklórmetán/metanol, . 20:1, eluálás diklórmetán : metanol 2 :4 arányú elegye). A kisebb Rf értékű fázisból 0,10 g (10%) változatlan kiindulási anyagot izolálhatunk. A nagyobb Rf értékű rétegből kapott 0,75 g terméket, amely a 11- és 9-brómszármazékok keveréke újabb preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (KG—PF254 + 366, benzol : metanol= 14:3, eluálás diklórmetán : metanol=20:4, Rf 9-bróm-származék > 11-bróm-származék). A kisebb Rf értékű zónából 0,53 g cím szerinti vegyü- 1etet különítünk el. Olvadáspont: 122—123 °C (izopropanol-diklórmetán elegyből). , ■ Kitermelés: 42,5%. IR(KBr): 1706cm-1 aaktámCO). Ms m/e (%): 386 (M+, 100), 385 (56), 358 (5,0), 357 (8,9), 344 (2,6), 343 (3,4), 330 (11), 329 (8,1), 315 (4,8), 308 (4,8), 307 (5,0), 306 (1,5), 261 (4,0), 248 (4,4). 1H—NMR(DMSO-d6, CDC13): §=8,56 (1H, 12-H), 7,32 (2H, ■ 9H és 10-H), 4,10 (1H, s, 3-H), 0,88 (3H,t,- . CH2CH3). Wd= +13,1° (c=2,06, dimetilformamid). . A nagyobb Rf értékű zónából 71 mg 3(S); ,17(S)-9- -bróm-14-oxo-E-homo-eburnánt különítünk el. Kitermelés: 5,6%. Olvadáspont: 154—156 °C (metanol-diklórmetánelegy). IR(KBr): 1712 cm-1 (laktám CO). Ms m/e (%): 386 (M+, 100), 385 (72), 358 (15), 357 (15), 344 (7,2), 343 (7,5), 330 (22), 329 (20), 317 (11), .315 (11), 304 (3,5), 303 (5,0), 302 (3,2), 301 (5,0), 248 <11). 'H—NMR(CDC13 +DMSO-d6): 8=8,50-7,0.0 (3H, aromás protonok), >■ 4,03 (1H, a, 3-H), 0,85 (3H, t, , CH2C//3). fo]n= +31,5° (c—1,236, dimetilformamid). 9
