177727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-halogén-1-alkil-hexahidro-indolo(2,3-a)kinolizin származékok előállítására
5 177727 6 A bázist szilárd formában vagy vizes oldatban, vagy vizes szuszpenzióban alkalmazhatjuk. Eljárásunk egyik foganatosítása szerint a bázissal végzett reakció során a vizes oldathoz, illetve szuszpenzióhoz valamely vízzel nem elegyedő iners oldószert, mint például kloroformot, diklóretánt, diklórmetánt, klórbenzolt adhatunk és a reakciót ezek jelenlétében vitelezhetjük ki. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítása szerint foszfor-vegyületként foszforoxikloridot alkalmazunk és oldószerként a reagens feleslegét használjuk, és a reakciót a rendszer forrpontján végezzük el, majd ezt követően a foszforoxiklorid feleslegét ismert módon eltávolítjuk. Egy másik foganatosítási mód szerint foszfor-vegyületként foszforoxikloridot alkalmazunk és oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklóretánt, klórbenzolt használunk és a reakciót a rendszer forráspontján hajtjuk végre. . A kapott anyag bázis, melyet bármely szerves vagy szervetlen savval I általános képletű vegyületekké alakíthatunk. A találmány szerinti eljárás bármely lépésében, illetve a végtermék esetében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas iners szerves oldószerrel kristályosíthatjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas iners szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamely iners szerves oldószerrel, például éterrel, ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, az izo-propanol; az alifás éterek, mint amilyen a dietiléter stb. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonancia jelek és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják az I általános képletű vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárás IV és VIII általános képletű közbenső termékei valamennyien új vegyületek. A találmány oltalmi köre kiterjed arra is, hogy az eleijárást bármely új közbenső termékből kiindulva végrehajthassuk, illetve a találmány szerinti eljárást oly módon is elvégezhessük, hogy bármely új közbenső terméket a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül továbbreagáltatjuk. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 5-Bróm-triptamin-2-karbonsav-etilészter-hidrogénklorid 23,70 g (0,10 mmól) dietil-3-klór-propil-maIonát 70 ml abszolút etanolos oldatához keverés közben a nedvesség kizárása mellett 6,40 g (0,11 mmól) kálium-hidroxid 70 ml abszolút etanollal készített oldatát csepegtetjük. A keverést 2 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten (A oldat). Az elegyet —5 °C-ra hűtjük és keverés közben hozzáadjuk a p-bróm-benzol-diazóniumsó — 5 °C-ra hűtött oldatát, amelyet a következőképpen készítünk: 17,20 g (0,10 mmól) p-bróm-anilint 100 ml víz és 27 ml tömény vizes sósav-oldat elegyében oldunk és az oldathoz 0—3 °C hőmérsékleten 7,00 g (0,11 mól) nátrium-nitrit 15 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A diazotálás befejeződése után az oldat pH-ját körülbelül 77 ml 10%-os nátrium-karbonát oldattal 6-ra állítjuk, miközben az elegyet —5 °C-ra hűtjük (B oldat). A két oldat (A és B) összeöntése után a reakcióelegy pH-ját 10%-os nátrium-oldattal (körülbelül 15 ml) 7,4—7,5-re állítjuk és nitrogén atmoszférában 0 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot ecetsavval pH 6-ig savanyítjuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap az elkülönült sötét vörös olajat diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd háromszor vízzel mossuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott olaj a 2-oxo-5-kIór-valeriánsav-etilészter-p-bróm-fenilhidrazon cisz-transz izomer elegyek A cisz-transz elegyet preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével elválasztjuk (PF254+ 366, benzol-metanol 14: 2), izomer jellegüket infravörös spektroszkópia segítségével vizsgáltuk. Nagyobb Rf értékű izomer (Rf=0,85) IR(KBr): 3250(NH); 1738 (C02C2H5); 1680(C=N); 1605/cm (aromás). Kisebb Rf értékű izomer (Rf=0,77) IR(KBr): 3300 (NH); 1735 (C02C2H5); 1700 (C=N); 1608/cm (aromás). A fenti olajos terméket néhány csepp vizet tartalmazó 160 ml n-butanolban nitrogén atmoszférában 24 órán át forraljuk. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtjük és a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, kevés n-butanollal mossuk, szárítjuk. így 12,50 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 34,8%. Olvadáspont: 248—249 °C (etanolból). Ir(KBr): 3340 (NH), 1705 cm-1 (észter CO). Ms m/e (%): 312 (M+, 19,6), 283 (100), 237 (54,5), 208 (25,6), 127 (34), 101 (13,1). ‘H—NMR(CDC13): 5=7,82-7,28 (3H, m, aromás protonok), 4,44 (2H, észter, Cfí2—CH3), 1,42 (3H, t, észter, CH2—CH3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
