177722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-amino-morfinszármazékok előállítására
5 177722 6 134°-on olvadó színtelen tűk alakjában (0,58 g, 79%). A ketált híg sósavban oldva szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk, a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-ra állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva és a maradékot petroléterből (forráspont 80—100°) kristályosítva színtelen tűket kapunk; az olvadáspont 193—194°. Ha a kapott terméket n-oktanoil-kloriddal acilezzük, 14-béta-oktanoilamino-kodeinont kapunk, melynek olvadáspontja 160—161,5°. 2. példa 14-béta-Metilamino-kodeinon a) 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (2,6 g) kloroformban (100 ml) oldunk, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal (5 g) és vízzel (50 ml) kezeljük. Keverés közben cseppenként etil-klór-formiátot (0,9 g) adunk a keverékhez, és szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat III. aktivitású alumínium-oxidon adszorbeáltatjuk, kloroformmal eluáljuk és az egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk. A maradék olajat vízmentes tetrahidrofuránban (15 ml) oldjuk és keverés közben, cseppenként tetrahidrof uránban (40 ml) oldott lítium-alumínium-hidridhez (1,0 g) adjuk hozzá, a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig és visszafolyatás közben 2 óráig keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét telített nátrium-szulfát-oldattal elbontjuk, a szuszpenziót szűrjük és a szilárd anyagot kloroformmal mossuk. Az egyesített szűrleteket vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat fölös mennyiségű híg sósavoldatban oldjuk és szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk. A pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re állítjuk be, az oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléterelegyből átkristályosítva 14-bétametil-amino-kodeinont kapunk színtelen tűk alakjában (0,90 g, 38%); az olvadáspont 157—158°. b) 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (3,0 g) 10%-os vizes acetonban (100 ml) oldunk és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal (5,0 g), metil-jodiddal (2,38 g) kezeljük, majd 3,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az acetont vákuumban lepároljuk, a maradékot híg sósavoldatban oldjuk és szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk. Szűréssel a kevés oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re állítjuk be, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kívánt anyagot a keverékből szilikagéloszlopkromatográfiával választjuk el (kloroform/10% metanol). Petrol-éterből (forráspont 60—80°) átkristályosítva 14-béta-metilamino-kodeinont (0,51 g) kapunk színtelen tűkristályok alakjában; az olvadáspont 158— 159°. 3. példa 14-béta-Etilamino-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (4,0 g) vízmentes piridinben (20 ml) oldunk, lehűtjük 0°-ra, acetil-kloriddal (6 ml) kezeljük és 1 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot összerázzuk kloroformmal és híg nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves kivonatokat elválasztjuk, megszárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat III. aktivitású alumínium-oxidoszlopon bocsátjuk át, és a kloroformos eluátumot bepárolva habot kapunk. A habot vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk és cseppenként, 5 perc alatt lítium-alumínium-hidrid (2,0 g) és vízmentes tetrahidrofurán (30 ml) szuszpenziójához adjuk hozzá, majd a keveréket 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt reakciókeverékhez telített vizes nátrium-szuífát-oldatot adunk a lítium-alumínium-hidrid-fölösleg elbontása céljából, a kivált alumíniumsókat szűréssel eltávolítjuk és kloroformmal alaposan kimossuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződött olajat híg sósavoldatban oldjuk, szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk, az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat III. aktivitású rövid alumínium-oxid-oszlopon bocsátjuk át és a kloroformos eluátumokat bepároljuk. Petroléterből (60—80° forráspont) átkristályosítva 14-béta-etilamino-kodeinont (1,59 g, 41,8%) kapunk színtelen tűk alakjában; az olvadáspont 226,5—228°. 4. példa 14-béta-Oktilamino-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (5,0 g) kloroformban (100 ml) és trietil-aminban (5 ml) oldunk, lehűtjük 0°-ra, oktanoil-klóriddal (2,5 g) kezeljük és 1 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószereket lepároljuk, a terméket dietil-éterben oldjuk, az ionos sókat szűréssel eltávolítjuk és az étert vákuumban lepároljuk. A maradékot petroléterből (forráspont 40— 60°) átkristályosítva színtelen kristályos 14-béta-oktanoilamino-kodeinon-dimetil-ketált kapunk, melynek olvadáspontja 89—90,5°. E terméket részletekben, 5 perc alatt lítium-alumínium-hidrid (2,5 g) és vízmentes tetrahidrofurán (60 ml) lehűtött szuszpenziójához adjuk, a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A fölös lítium-alumínium-hidridet telített vizes nátrium-szulfáloldat hozzácsepegtetése útján elbontjuk, az alumíniumsókat szűréssel eltávolítjuk, kloroformmal gondosan kimossuk, a szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajat kloroform (50 ml) és híg sósavoldat (65 ml) keverékében oldjuk és szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk. Nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-t 7,0-re állítjuk be, a keveréket kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajat kloroformban III. aktivitású rövid alumínium-oxid-oszlopon vezetjük át és az eluátumot vákuumban bepároljuk. A nem kristályosodott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk át dietil-éterben oldott száraz sósavgáz segítségével és a sót aceton/metanol-dietil-éter elegyből kristályosítva 14-béta-oktilamino-kodeínon-hidrokloridot (1,83 g) kapunk halványsárga, 164—167°-on olvadó kristályok alakjában. 5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
