177722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-amino-morfinszármazékok előállítására
7 177722 8 5. példa 14-béta-(Ciklopropil-metil-amino)-kodeinon aj 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (3,0 g) 10%-os vizes aceíonban (50 ml) oldunk, az oldatot kálium-jodiddal (10 g) és nátrium-hidrogén-karbonáttal (10 g) kezeljük, visszafogásig melegítjük, ciklopropil-metil-bromidot (1,0 g) adunk hozzá és gyenge visszafolyatás közben 5 óráig forraljuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat híg sósavoldatban oldjuk és szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk. Nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-t 7,0-re állítjuk be, a keveréket kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat I. aktivitású bázikus alumínium-oxidon adszorbeáltatjuk és kloroformmal eluáljuk és petroléterből (forráspont 60—80°) átkristályosítva mint legkevésbé poláris komponenst 14-béta-(ciklopropil-metil-amino)-kodeinont (1,78 g, 58%) izolálunk; az olvadáspont 148—150°. b) 14-béta-(Ciklopropil-karbonil-amino)-kodeinon--dimetil-ketált (a 3. példa általános módszerével előállítva) lítium-aluminium-hidriddel redukálva és a fenti általános módszer szerint savval hidrolizálva szintén 14-béta-(ciklopropil-metil-amino)-kodeinont kapunk. 6. példa 14-béta-Formilamino-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (2,0 g) 95%-os hangyasavban (10 ml) keverés közben 55°-on 6 óráig melegítünk. A lehűlt reakciókeveréket fölös mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó olajat III. aktivitású alumínium-oxidon adszorbeáltatjuk és kloroformmal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradék szilárd anyagot diklórmetán/petroléter (forráspont 60—80°) elegyből átkristályosítva 14-béta-formilamino-kodeinont (1,39 g, 73,5%) kapunk színtelen, 255—256°-on olvadó :űk alakjában. 7. példa 14-béta-Acetilamino-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon (0,164 g) vízmentes piridinnel (2 ml) készült oldatához ecetsavanhidridet (1 ml) adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 12 óráig állni hagyjuk. Az illékony anyagot vákuumban lepároljuk és a maradékot fölös mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat megszárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítva 14-béta-acetilamino-kodeínont (0,174 g, 94%) kapunk színtelen, 257—268°-on olvadó tűk alakjában. 8. példa 14-béta-Butirilamino-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (4,0 g) pirj. dinben (20 ml) oldunk, lehűtjük 0°-ra, butiril-kloriddal (6 ml) kezeljük és a keveréket 1 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroform (50 ml) és híg sósavoldat (50 ml) keverékében oldjuk és éjszakán át állni hagyjuk. Nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-t 7,0-re állítjuk be és a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot III. aktivitású rövid alumínium-oxid-oszlopon bocsátjuk át és az eluenseket bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot petroléterből (forráspont 60—80°) átkristályosítva 14-béta-butirilamino-kodeinont (0,58 g) kapunk színtelen tűk alakjában; az olvadáspont 229—231°. 9. példa 14-béta-Cinnamoilamino-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (2,0 g) kloroformban (100 ml) oldva először vízben (100 ml) oldott nátrium-hidrogén-karbonáttal (10 g), majd cinnamoil-kloriddal (5 g fahéjsavból előállítva) kezelünk és a keveréket éjszakán át szobahőmérséklétén keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, tömény sósavoldattal kezeljük és szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk. A keveréket híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot I. aktivitású alumínium-oxid-oszlopon kromatografálva kloroformmal tisztítjuk, majd metanolból átkristályosítva 14-béta-cinnamoilamino-kodeinont (1,85 g, 75%) kapunk színtelen, 273—275°-on olvadó táblácskák alakjában. 10. példa 14-béta-Amino-7,8-dihidro-kodeinon-dimetil-ketál 14-béta-Amino-kodein-dimetil-ketált (4 g) vízmentes metanolban (500 ml) oldva légköri nyomáson, 10% Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk (1 g). A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban lepárolva olajat kapunk, melyet metilén-kloridban oldunk és III. aktivitású rövid alumínium-oxid-oszlopon kromatografálunk, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk. A kapott olaj pentán hozzáadása után kikristályosodik. Pentánból átkristályosítva színtelen, 89— 90,5°-on olvadó kristályok alakjában 14-béta-amino-7,8- -dihidro-kodeinon-dimetil-ketált kapunk (3,2 g, 79,6%). 11. példa 14-béta-Acetilamino-7,8-dihidro-kodeinon E vegyületet 14-béta-amino-7,8-dihidro-kodeinon-dimetil-ketálból állítjuk elő a 8. példában leírt általános eljárással, és dietil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 14-béta-acetilamino-7,8-dihidro-kodeinont kapunk színtelen, tűalakú kristályok alakjában; az olvadáspont 198—199,5°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
