177722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-amino-morfinszármazékok előállítására
3 177722 4 fumár-, borkő-, citrom-, benzoe- vagy fahéjsavval való kezelés útján. Az I általános képletű 14-béta-amino-morfinok állatkísérletekben hatásosaknak mutatkoznak. Hatásuk különösen a központi idegrendszerre irányul. Az I általános képletű vegyületek a II általános képletű vegyületekből — ahol R2, R3, R4, R5, R6 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — állíthatók elő bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal való kezelés útján. A reakciót célszerűen klórozott alifás szénhidrogén, mint kloroform, szén-tetraklorid, tetraklór-etilén vagy hexaklór-etán, legcélszerűbben metilén-klorid jelenlétében, —50 és 0 °C, előnyösen —30 és —10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R5 és R6 együtt oxigénatomot jelent, olyan II általános képletű vegyületekből is előállíthatok, ahol R3 és R4 jelentése a fenti és R5 és R6 egyaránt metoxicsoportot jelent, bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal való kezelés útján. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ismert alkilező eljárásokkal RSX általános képletű szerves halogenidek (ahol R8 megegyezik R4 hidrogénatomtól eltérő jelentéseivel és X klór-, bróm- vagy jódatom), vagy acilezéssel (R7C0)20 általános képletű acil-anhidridek, vagy R7COCl általános képletű acil-kloridok (ahol R7 jelentése a fenti) segítségével a megfelelő I általános képletű vegyületekből is előállíthatok, melyekben R4 hidrogénatomot jelent. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek a tetszőlegesen jelenlevő kettőskötést nem tartalmazzák, a megfelelő, kettőskötést tartalmazó I általános képletű vegyületekből hidrogénezéssel állíthatók elő katalizátor, mint 10% Pd/C jelenlétében, oldószerben, mint etil-acetátban, metilén-kloridban vagy kisszénatomszámú alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R5 hidrogénatomot és R6 hidroxilcsoportot jelent, a megfelelő I általános képletű vegyületekből is előállíthatok, melyekben R5 és R6 együtt oxigénatomot jelent, nátrium-bór-hidriddel kisszénatomszámú alkoholban, mint metanolban vagy etanolban való kezelés útján. Az az I általános képletű vegyület, ahol R3=R4= =hidrogénatom, R5 és R6 együtt oxigénatom és tartalmazza a tetszőlegesen jelenlevő kettőskötést (vagyis a 14-béta-amino-morfinon-vegyület) úgy is előállítható, hogy 14-béta-nitro-kodeinont (vagy dimetil-ketálját) metilén-kloridban bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal kezelünk —50 és 0 °C, előnyösen —30 és —10 °C közötti hőmérsékleten, és a képződött 14-béta-nitro-morfinont például nátriumditionittal redukáljuk. Azok a II általános képletű vegyületek, ahol R2 metilcsoportot, R5 és R6 együtt oxigénatomot, vagy R5 és R6 egyaránt metoxicsoportot jelent és a tetszőleges kettöskötés jelen van a molekulában, az 1. reakcióvázlat és annak kézenfekvő variációi szerint állíthatók elő. E reakcióvázlat első lépésében (1. reakció) 14-béta-nitro-kodeinon-dimetil-ketált ammónium-kloriddal és cinkporral metanolban redukálva 14-béta-amino-kodeinont kapunk. A reakcióvázlat további szakaszaiban a ketál ketonná történő átalakítását (3. reakció) vizes ásványi savval, mint sósavval való kezeléssel hajtjuk végre. Az aminocsoportot alkilezhetjük (2. reakció) szerves halogeniddel, mint ciklopropil-metil-bromiddal kezelve, célszerűen vizes acetonban, nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-jodid jelenlétében. Az aminocsoportot acilezhetjük (4. reakció) ismert módszerekkel, így savklorid/piridin, savklorid/trietil-amjn/kloroform, savklorid/nátrium-hidrogén-karbonát/víz/kloroform vagy savanhidrid/piridin segítségével. Az acilvegyületek, melyekben R^= R^=met0xiCs0p0rt, például lítium-alumínium-hidriddel redukálhatok tetrahidrofuránban (5. reakció). Azok a II általános képletű vegyületek, melyek a tetszőleges kettőskötést nem tartalmazzák, a megfelelő, kettőskötéssel rendelkező II általános képletű vegyületekből állíthatók elő katalitikus redukcióval, például az I általános képletű vegyületek hasonló átalakítására leírt módszert használva. Hasonlóképpen a II általános képletű vegyületek, melyekben R5 hidrogénatomot és R6 hidroxilcsoportot jelent, az analóg I általános képletű vegyületekre fentebb leírt azonos módszerrel állíthatók elő. Azok a II általános képletű vegyületek, ahol R2 Ar-(1—5 szénatomszámú) alkilcsoportot jelent, úgy állíthatók elő, mint azok a fentebb leírt II általános képletű vegyületek, melyekben R2 metilcsoportot jelent. Azok a II általános képletű vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot jelent, az analóg II általános képletű vegyületekből — melyekben R2 —COY általános képletű csoportot jelent és Y jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkil-, 1—6 szénatomszámú alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy béta, béta,béta-triklór-etoxi-csoport — az N-védőcsoport ismert módszerekkel való eltávolítása útján állíthatók elő. E II általános képletű vegyületek, melyekben R2 —COY általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatók elő, mint azok a II általános képletű vegyületek, ahol R2 metilcsoportot jelent. A benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítására alkalmas eljárás például a katalitikus hidrogenolízis és HBr/ecetsav, bór-tribomid vagy trifluor-ecetsav használata. A íenoxi-karbonil-csoport hidrazin-hidráttal távolítható el. Mivel ezek a reagensek nyilvánvalóan a molekula más részeiben is változást okozhatnak, a védőcsoport eltávolítására szolgáló legalkalmasabb reagens kiválasztása függ az előállítani kívánt végső vegyülettől. A védőcsoport megválasztása viszont a védőcsoport eltávolítására használható reagenstől függ. A találmányt a következő példák segítségével mutatjuk be, anélkül, hogy a példák a találmány körét korlátoznák. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. Az 1—76. példa a közbenső termékek és a 77—153. példa a találmány szerinti vegyületek előállítását írja le. 1. példa 14-béta-Amino-kodeinon és 14-béta-oktanoilamino-kodeinon 14-béta-Nitro-kodeinon-dimetil-ketált (800 mg) forró abszolút metanolban (100 ml) oldunk és az oldatot ammónium-kloriddal (1,25 g) és cinkporral (1,25 g) kezeljük, majd a keveréket visszafolyatás és keverés közben IV2 óráig forraljuk. A forró reakciókeveréket leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és III. aktivitású alumínium-oxid-oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, az egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot vizes metanolból átkristályosítva 14-béta-amino-kodeinon-dimetil-ketált kapunk 133— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
