177718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantoin-származékok előállítására
5 177718 6 szárazra pároljuk. Más változat szerint ezeket a sókat úgy is készíthetjük, hogy a savvegyületek rövidszénláncú alkanolos oldatait a kívánt alkálifém alkoxidjával együtt keverjük és ezután a keletkező oldatot az előzőekhez hasonló módon szárazra pároljuk. Mindkét esetben a reakcióban résztvevő anyagok sztöchiometrikus menynyiségét kell használni avégett, hogy a reakció teljessé váljék és a kívánt végterméket a lehető legnagyobb kitermeléssel kapjuk. Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható mindkét jobbraforgató spiro-hidantoin-vegyületet könnyen felhasználhatjuk terápiás célra, aldóz reduktáz inhibitorként, krónikus diabetikus szövődmények gyógyítására, mivel alkalmasak arra, hogy jelentős mértékben csökkentsék a szemlencse szorbitol-szintjét cukorbetegeknél. így például a d-6- -fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, amely a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jelentős képviselője, lényegében nagy mértékben szabályozza (például gátolja) a szorbitolszint kialakulását 0,25 mg/kg-tól 5,0 mg/kg-ig terjedő adagok orális beadása esetén és közben semmiféle toxikus mellékhatás nem jelentkezik. A találmány szerinti eljárással előállítható másik vegyületnél is hasonló eredmények jelentkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek mind orális, mind parenterális úton beadhatók anélkül, hogy bármilyen jelentős kellemetlen gyógyszerészeti mellékhatásokat okoznának a kezelt betegnél. Általában ezek a vegyületek a testsúlyra számítva naponta 0,25— 5,0 mg/kg mennyiségben kerülnek beadásra, bár eltérések lehetnek a kezelt egyén súlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függően. A cukorbetegek találmány szerinti eljárással előállítható jobbraforgató spiro-hidantoin-vegyületekkel való kezelésével kapcsolatban megjegyezzük, hogy ezek a vegyületek egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal kombinálva egyaránt beadhatók a fent megadott módon és a beadás történhet egyszeri vagy többszöri adagolás útján. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző adagolási formákban adhatók be a betegeknek, például különféle közömbös gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva, tabletták, kapszulák, pilulák, pasztillák, kemény cukorkák, porok, sprék, vizes szuszpenziók, befecskendezhető oldatok, elixírek, szirupok és hasonló készítmények alakjában készíthetők el. Az ilyen vivőanyagok szilárd hígító- vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nemtoxikus szerves oldószerek lehetnek. Ezenkívül ilyen orális gyógyszerészeti készítmények megfelelő módon édesíthetők és/vagy illatosíthatok különböző ilyen célra szokásosan alkalmazott típusú szerekkel. Általában a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ilyen adagolási formákban 0,5—90 súly% koncentrációban vannak jelen a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva. Ezek olyan mennyiségek, amelyek a kívánt egység-dózisokat szolgáltatják. Orális beadásra alkalmas tabletták, amelyek különböző kötőanyagokat, így nátriumcitrátot, kalciumkarboftátot és kalciumfoszfátot tartalmaznak, különféle eloszlató szerekkel, így keményítővel, előnyösen burgonyavagy tápiókakeményítővel, alginsavval és bizonyos konjplex-szilikátokkal, továbbá ragasztóanyagokkal, Így polivinilpirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és mabgumival együtt készíthetők el. Emellett csúsztatóanyagok, így magnéziumsztearát, nátriumlaurilszulfát és talkum gyakran hasznosak tablettázás céljára. Hasonló típusú szilárd kompozíciók szintén használhatók töltőanyagként lágy- és keményzselatin kapszulákban. Előnyös adagokként a nagy molekulasúlyú polietilénglikolokat említhetjük meg. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk előállítani orális beadás céljára, a hatóanyagot ezekben különböző édesítő vagy illatosító anyagokkal, színezékekkel vagy festékekkel kombinálhatjuk, kívánt esetben pedig emulgáló és/vagy szuszpendáló szereket hígító anyagokkal, így vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel együtt alkalmazhatunk különböző hasonló kombinációkhoz. Parenterális beadás céljára a d-spiro-hidantoin-vegyületek szezámolajjal, földimogyoró-olajjal vagy vizes propilénglikollal készített oldatait alkalmazhatjuk, valamint az előzőkben felsorolt megfelelő vízoldható alkálifém- vagy alkáliföldfémsók steril, vizes oldatait használhatjuk. Ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelő módon pufferolhatunk és a folyékony hígítóanyagot először elegendő tömény konyhasó-oldattal vagy glukózzal izotóniássá tesszük. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadás céljára. Az ilyen célra használt steril, vizes közegek könnyen előállíthatok a szakterületen jól ismert szabványos módszerekkel. Ezenkívül lehetőség van arra is, hogy erre a célra a spiro-hidantoin-származékokat topikálisan alkalmazzuk, mint szembetegséget gyógyító oldatokat, amelyek cseppenként adagolhatok a szembe. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyieteknek, mint krónikus diabetikus szövődmények kezelésére szolgáló szereknek az aktivitását a következő biológiai és/vagy farmakológiai vizsgálatok valamelyikével határozhatjuk meg: (1) megmérjük azt, hogy milyen mértékben képesek gátolni az izolált aldóz reduktáz enzimaktivitását ; (2) megmérjük azt, hogy milyen mértékben képesek csökkenteni vagy gátolni a szorbitol-felhalmozódást a krónikus sztreptozotocinizált (például diabetikus) patkányok ülőidegében; (3) megmérjük azt, hogy milyen mértékben képesek visszafordítani a már megnövekedett szorbitol-szintet a krónikus, sztreptozotocinnal kiváltott, diabetesben szenvedő patkányok ülőidegében és szemlencséjében : (4) megmérjük azt, hogy képesek-e megelőzni vagy gátolni a galaktikol-képződést a krónikusan galaktoszeémikus patkányok szemlencséjében; és (5) megmérjük azt, hogy mennyire képesek késleltetni a szürkehályog kialakulását és csökkenteni a szemlencse zavarosodásának a komolyságát krónikus galaktoszeémiás patkányoknál. A előállításmód 3,5 g (0,019 mól) ß-(p-fluorfenoxi)-propionsav [Finger és mtsai., Journal of the American Chemical Society, Vol. 81, p. 94 (1959)] és 40 g polifoszforsav elegyét 10 percig vízfürdőn melegítjük és utána 300 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező vizes elegyet ezután három külön adag etilacetáttal extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket ezt követően híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és utána vízzel mossuk, ezt követően pedig vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután a szárító anyagot szűréssel, az oldószert pedig csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
