177718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantoin-származékok előállítására
3 177718 4 oxigén- vagy kénatom. Jellegzetes, találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a d-6-fluor-spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'dion és a d-6'-fluor-spiro[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion. Ez a két vegyület egyaránt rendkívül hatásos aldóz reduktáz gátlóhatás tekintetében, ezenkívül egyformán hatásos a szorbitolszint csökkentése terén a cukorbetegek ülőidegében és a szemlencséjében, továbbá a galaktikol-szint redukálásánál a galaktoszémiás betegek szemlencséjében. Az új jobbraforgató vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletnek megfelelő dl-spiro-hidantoint legalább mólegyenértéknyi mennyiségű 1-brucinnal vagy más optikailag aktív alkaloiddal, így cinkonidinnel érintkeztetjük a reakcióval szemben közömbös, alkalmas szerves oldószerben, előnyösen egy rövidszénláncü alkanolban. A keletkező diasztereoizomer sókat ezután frakcionált kristályosítással elkülönítjük és a kevésbé oldódó sót savval való lebontás útján a kívánt optikailag aktív spiro-hídantoinná alakítjuk. A találmány szerinti eljárás részletesebb kiviteli módja szerint a diasztereoizomerek előállításához vezető módszer első lépését előnyösen valamely 1—3 szénatomos alkanol-oldószerben vitelezzük ki és rezolváló szerként 1-brucint használunk. A gyakorlatban rendszerint előnyös, ha mólegyenértéknyi mennyiségű racém vegyületet és rezolváló szert használunk a költségeknek a lehető legkisebbre való csökkentése és a termék tisztaságának a lehető legnagyobb mértékben való növelése érdekében. Kismennyiségű alkaloid-felesleget azonban alkalmazhatunk anélkül, hogy hátrányosan befolyásolnánk a sóképzési lépést vagy a kapott végtermék tulajdonságát. Megjegyezzük, hogy az időnek ezzel kapcsolatban nincs döntő szerepe és az időtartam szükségszerűen a kiindulási anyagok természetétől, azok oldatban levő koncentrációjától és a mindenkor alkalmazott hőmérséklettől függ. A sóképző lépés befejezése után a kívánt diasztereoizomert rendszerint frakcionált kristályosítással nyerjük ki az elegyből. Ez a művelet szokásosan körülbelül 2—24 órát vesz igénybe körülbelül —20 C°-tól 60 C°-ig terjedő kristályosodási hőmérséklettartományban. A diasztereoizomert ezután átkristályosítással tovább tisztítjuk, erre a célra előnyösen a sóképző lépésben korábban alkalmazott alkanol-oldószert használjuk. A művelet az említett diasztereoizomer teljes optikai tisztasága, például állandó olvadáspont és állandó optikai forgató képesség, eléréséig folytatható. Az így kapott alkaloid-sóknak a kívánt optikailag aktív hidantoinokká való átalakítását ezután egyszerű módon, így savval történő lebontással, előnyösen szabványos savas hidrolízissel, végezzük. A sóképzést például vizes közegben valamely ásványi savval, így kénsavval, sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, vagy valamely szerves savval, így valamely rövidszénláncú alkánsavval, például ecetsavval, vagy halogénezett rövidszénláncú alkánsavval, például (3-klórpropionsawal vagy triklórecetsavval végezzük. A gyakorlatban legkényelmesebben híg, vizes savat használunk erre a célra, általában kénsav vagy sósav alkalmas sav-komponensként. A hidrolizáló lépés további megkönnyítése céljából előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószert, így rövidszénláncú alkil-alkánsavésztert, például etilacetátot, használunk az említett vizes-savas közeggel együtt. Eközben a kívánt optikailag aktív spiro-hidantoin-vegyület a szerves rétegbe kerül, ahonnan azt hagyományos módon kinyerjük. A találmány szerinti rezolválási eljárásnál kiindulási anyagként használt dl-spiro-hidantoin-vegyületeket könnyen szintetizálhatjuk oly módon, hogy valamely alkalmas gyűrűs karbonil-vegyületet, így egy a (II) általános képletnek megfelelő 4-kromanont vagy tiokromanon-4-ont, ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, alkálifémcianiddal (például nátriumcianiddal vagy káliumcianiddal) és ammóniumkarbonáttal kondenzálunk és ily módon az (I) általános képletnek megfelelő kívánt spiro-hidantoin-végterméket (például racém-vegyületet) kapjuk. Ezt a reakciót szokásos módon valamely a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbös poláros szerves-oldószeres közegben végezzük, amelyben mind a reakcióban résztvevő anyagok, mind a reagensek egyaránt elegyednek egymással. Erre a célra előnyösen alkalmazható oldószerek a ciklusos éterek, így a dioxán és a tetrahidrofurán, a rövidszénláncú alkilénglikolok, így az etilénglikol, a vízzel elegyedő rövidszénláncú alkanolok, így a metanol, etanol és az izopropanol, valamint az N,N-di(rövidszénláncú-alkil)-rövidszénláncű-alkanoamidok, így az N,N-dimetilformamid. A reakciót általában körülbelül 20 C°-tól 120 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, körülbelül két óra és négy nap közötti időtartam alatt végezzük. Jóllehet a reakcióban résztvevő anyagok mennyiségét bizonyos mértékben változtathatjuk, előnyös, ha az alkálifémcianidot legalább kis moláris feleslegben alkalmazzuk a kiindulási gyűrűs karbonil-vegyületre számítva a lehető legnagyobb kitermelés elérése érdekében. A reakció befejeződése után a kívánt terméket hagyományos módon könnyen elkülöníthetjük, például a reakcióelegyet először vízzel (kívánt esetben forró vízzel) hígítjuk és utána a kapott vizes oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, ezt követően pedig megsavanyítjuk annak érdekében, hogy a kívánt dl-spiro-hidantoin-vegyületet könnyen elkülöníthető csapadék alakjában kapjuk. A dl-spiro-hidantoin-vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok legnagyobbrészt ismert vegyületek, amelyek a szakterületen ismert módon könnyen szintetizálhatok szokásosan alkalmazott kémiai vegyületekből a szerves szintéziseknél szokásos módon. így például a 6-flaor-tiokroman-4-on ismert vegyület, míg a 6-fluor-4-kromanon könnyen előállítható ß-(p-fluorfenoxi)-propionsav polifoszforsav jelenlétében való kondenzálásával. Ez utóbbi szerves savat, amelyet kiindulási anyagként használunk, könnyen leszármaztathatjuk kereskedelmi forgalomban levő vegyületekből, A találmány szerinti eljárás során a fent említett gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sók készítésére használható bázisokként mindazok a bázisok számításba jöhetnek, amelyek nemtoxikus sókat alkotnak a savalakú jobbraforgató spiro-hidantoin-vegyületekkel, így például a d-6-fluor-spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]- 2',5'-dionnal. Ezek a nemtoxikus bázisos sók olyan természetűek, hogy kationjaik lényegében nem toxikusak akkor sem, ha széles adagolási tartományban adjuk be azokat a betegeknek. Ilyen kationok a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnézium-ioiiok. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az említ®# d-spiro-hidantoin-vegyületeket a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kation vizes oldatával kezeljük és a keletkező oldatot — előnyösen csökkentett nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
