177716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirohidantoin származékok előállítására
5 177716 6 chiometrikus mennyiségét kell alkalmaznunk a reakció teljességének és a végtermék maximális kitermelésének a biztosítása céljából. Mint említettük, a találmány szerinti spirohidantoinvegyületek mint aldóz-reduktáz inhibitorok gyógyászati célokra alkalmazhatók idült diabetikus szövődmények kezelésénél, minthogy statisztikusan szignifikáns mértékben csökkenteni tudják cukorbetegek szemlencséjének szorbitszintjét. Például a 6-fluor-spiro[kromán-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion — a találmány előnyben részesített, jellemző hatóanyaga — szignifikáns módon, következetesen gátolja diabetikus patkányoknál a szorbitszint kialakulását, orálisan adagolva 0,75—20 mg/kg dózisokban, minden mérgező mellékhatás nélkül. A találmány szerinti többi vegyület hasonló eredményekhez vezet. A leírt összes találmány szerinti vegyület akár orálisan, akár parenterálisan adagolható, anélkül, hogy a betegnél kellemetlen mellékhatások jelentkeznének. E vegyületeket általában 0,1—10 mg/testsúly kg napi dózisban alkalmazzuk, bár a dózisok szükségszerűen változtathatók a kezelendő beteg súlyától és állapotától, valamint a választott alkalmazási módtól függően. A spirohidantoin-vegyületek cukorbetegek kezelésére való felhasználásával kapcsolatban megjegyzendő, hogy e vegyületek akár egyedül, akár gyógyszerészeti hordozókkal kombinálva orálisan vagy parenterálisan adagolhatok, úgy egyedi, mint ismételt dózisok alakjában. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek sokféle különböző dózisformában adagolhatok, azaz különböző, gyógyszerészetileg elfogadható, közömbös hordozókkal kombinálhatok tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, pirulák, kemény cukorbevonatú pasztillák, porok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók alakjában. E hordozóanyagok közé tartoznak szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek, különböző nem mérgező szerves oldószerek és hasonlók. Ezenfelül az orális alkalmazású gyógyszerkészítmények édesíthetők és/vagy ízesíthetők az ilyen célokra szokásosan használt szerekkel. Általában a találmány szerinti, gyógyászatilag hasznos vegyületek a különböző dózisformákban a teljes készítmény összsúlyára vonatkoztatva mintegy 0,5— 90 súly% koncentrációban vannak jelen, vagyis a kívánt dózisegységnek megfelelő mennyiségben. Orális alkalmazás számára különböző szaporító anyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonya-vagy tápiókakeményítőt, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, valamint kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, szacharózt, zselatint és arabmézgát tartalmazó tabletták használhatók. Ezenfelül síkosító anyagok, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is gyakran használatosak a tablettázás céljaira. Hasonló típusú szilárd készítmények lágy és kemény zselatinkapszulák töltelékeként is használhatók; ebben a vonatkozásban előnyös anyagok a laktóz és a nagymolekulasúlyú polietilénglikolok is. Ha orálisan vizes oldatokat vagy elixíreket kívánunk alkalmazni, a bennük levő hatóanyagot különböző édesítő- és ízesítőszerekkel, színező anyagokkal vagy festékekkel és — szükség esetén — emulgeáló- és/vagy szuszpendálószerekkel, valamint hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival elegyíthetjük. Parenterális alkalmazás céljaira az egyes spirohidantoinokat szezámolajban, földimogyoró-olajban vagy vizes propilénglikolban oldjuk, vagy a fenti megfelelő vízoldható alkálifém- vagy alkáliföldfémsók steril vizes oldatait alkalmazzuk. E vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufiferoljuk és a folyékony hígítószert először kellő mennyiségű konyhasóval vagy glükózzal izotóniássá tesszük. E vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekciózásra. A fenti steril vizes oldatok a szakember számára ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Ezenfelül a találmány szerinti spirohidantoin-vegyületeket helyileg is alkalmazhatjuk szemcseppek formájában. A találmány szerinti vegyületeknek mint krónikus diabetikus szövődmények gyógyítására alkalmas szereknek a hatását a következő egy vagy több szokványos fiziológiai és/vagy farmakológiai teszttel határozzuk meg: 1. mérjük izolált aldóz-reduktáz enzimaktivitására kifejtett gátló hatásukat; 2. mérjük a streptozotocinnal kezelt (azaz diabetikus) patkányok ülőidegében a szorbit-felhalmozódás csökkentésére vagy meggátlására kifejtett hatásukat; 3. mérjük az ülőideg vagy a szemlencse már kialakult magas szorbitszintjére gyakorolt gátlásukat patkányok streptozotocinnal előidézett cukorbetegségénél ; 4. mérjük magas vér-galaktóz-szinttel rendelkező patkányoknál a vegyületek azon képességét, amellyel a szemlencsében a galaktit-képződést megelőzni vagy gátolni tudják, és 5. mérjük magas vér-galaktóz-szintű patkányoknál a vegyületek hályog-képződést késleltető hatását és a szemlencse-homály súlyosságát csökkentő képességét. AJ preparálás 3,5 g (0,019 mól) beta-(p-fluor-fenoxi)-propionsav [Finger és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 81, 94 (1959)] és 40 g polifoszforsav keverékét gőzfürdőn 10 percig melegítjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A képződött vizes keveréket háromszor etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 2,93 g (93%) tiszta 6-fluor-4-kromanont kapunk; olvadáspont 114—-116 °C. Elemzés C9.H7FO2.0,25 H20-ra: c H számított: 63,34 4,43; talált: 63,24 4,15 B) preparálás 12,5 g (0,07 mól) 3,4-diklór-benzol-tiol (Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, Wisconsin) 35 ml 2n vizes nátrium-hidroxiddal és 5 ml etanollal készült oldatához 7,6 g (0,07 mól) beta-klór-propionsav (Aldrich cég) és 8,6 g (0,07 mól) Na2C03.H20 50 ml vízzel készült jéghideg oldatát adjuk. A reakciókeveréket gőzfürdőn 2 óráig melegítjük, majd szobahőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
