177716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirohidantoin származékok előállítására
3 177716 4 X és X2 két rövidszénláncú alkoxicsoportot, vagy együtt —OCH20-csoportot jelentenek; X3 és X4 két rövidszénláncú alkoxicsoport; X5 hidrogénatom és Xg fluor-, klór- vagy brómatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; vagy X5 és X6 két klóratomot vagy két rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X7 hidrogénatom és Xg fluoratom, Y oxigén- vagy kénatom, azzal a feltétellel, hogy X5 és X6 csak akkor jelenthet két alkilcsoportot, ha Y oxigénatom és Xg csak akkor jelenthet klór- vagy brómatomot, ha Y kénatom, és Q —SO- vagy —S02-csoport. E vegyületek mind hatásos aldóz-reduktáz inhibitorok és ezért jelentős mértékben csökkenteni, vagy éppen meggátolni képesek a szorbit felhalmozódását a cukorbetegek szemlencséjében és perifériás idegeiben. Közelebbről meghatározva a találmány szerinti I általános képletű új vegyületek általában diszubsztituáltak X' és Xi mindkettő hidrogéntől eltérő jelentésű), vagy monoszubsztituáltak (X' hidrogénatomot jelent); ha Z közvetlen kötés, X't hidrogénatomtól eltérő jelentésű; ha Z —CH2-csoport, X' és X't hidrogéntől eltérő jelentésű; ha Z oxigénatom, Xi hidrogéntől eltérő jelentésű: ha Z kénatom, Xi akkor is hidrogéntől eltérő jelentésű. Ezenfelül azok az I általános képletű vegyületek is újak, ahol Z=Q, valamint a III általános képletű , vegyületek. Az la általános képletű új vegyületek körébe tartoznak a III, IV, VIII, IX és X általános képletű spirohidantoinvegyületek, ahol X—X8, Q és Y az előzőekben megadott. Ebben a vonatkozásban különösen fontosak a következő előnyben részesített, jellemző találmány szerinti vegyületek: a helyettesített spiro[imidazolidin-4,l'-indán]-2,5-dionok, a 6-fluor-spiro[kromán-4,4'-imidazoiidin]-2',5'-dion, 6,8-diklór-spiro[kromán-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion és a 6',7'-diklór-spiro[imidazolidin-4,4'-tiokromán]-2,5-dion. E vegyületek mind hatásos aldóz-reduktáz-gátlással rendelkeznek, ezenfelül rendkívül hatásosan csökkentik cukorbetegek ülőidegének és szemlencséjének szorbitszintjét, továbbá az olyan betegeknél, akiknek vére galaktózt tartalmaz, nagy mértékben csökkentik a szemlencse galaktitszintjét. Mint említettük, az előnyben részesített 6-fluor- és 6,8-diklórszármazékok új vegyületek. A találmány szerinti új vegyületek előállítására használt módszer szerint a megfelelő gyűrűs karbonilvegyületeket, mint az 1, 2, 3, 4 és 5 általános képletű — ahol X, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Xg, Y és Q jelentése a fenti — 1-indanont, 1-tetralont, 4-kromanont, tiokromán-4-ont, tieindán-3-on-l,l-dioxidot és 4-oxo-tiokromán-l,l-dioxidot alkálifém-cianiddal (például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal) és ammónium-karbonáttal kondenzálva a kívánt spirohidantoin-végtermékhez jutunk. E reakciót általában a reakcióra nézve közömbös poláris szerves oldószerben hajtjuk végre, amellyel a kiindulóanyagok és a reagensek kölcsönösen elegyednek. Előnyben részesített szerves oldószerek például a ciklusos éterek, mint dioxán és tetrahidrofurán, kisszénatomszámú alkilénglikolok, mint etilénglikol és trimetilénglikol, vízzel elegyedő kisszénatomszámú alkanolok, mint metanol, etanol és izopropanol, valamint az N,N-(kisszénatomszámú) dialkil-kisszénatomszámú alkanoamidok, mint N,N-dimetil-formamid és N,N-dietil-formamid, N,N-dimetil-acetamid és hasonlók. A reakciót általában körülbelül 20—120 °C hőmérséklet-tartományban, mintegy 2 órától 4 napig hajtjuk végre. Bár a reakcióban használt kiindulóanyagok és reagensek mennyisége bizonyos mértékig változó lehet, mégis előnyösen az alkálifém-cianidot legalább kis mólfeleslegben alkalmazzuk a gyűrűs karbonilvegyülethez képest a maximális kitermelés érdekében. Areakció végbemenetele után a kívánt terméket könnyen izoláljuk szokványos módszerek segítségével, például úgy, hogy a reakciókeveréket először vízzel hígítjuk (szükség esetén felforraljuk), majd a képződött vizes oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd megsavanyítás után a megfelelő spirohidantoin-vegyületekhez jutunk könnyen kinyerhető csapadék alakjában. Szükségtelen hangsúlyozni, hogy azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol a X általános képletben O II Q —S— vagy —S— csoportot jelent, a megfelelő IX általá-II II O O nos képletű vegyületekből — ahol Y kénatomot jelent — állíthatók elő ismert oxidációs eljárások segítségével. Például nátrium-perjodát használata monooxo-kénvegyületekhez, míg peroxisavak, mint perecetsav, perbenzoesav és m-klór-perbenzoesav és hasonlók használata a megfelelő dioxo-kén-vegyületekhez vezet. Másrészről bizonyos találmány szerinti vegyületek, amelyek hidroxil-gyűrűszubsztituenst (X2) tartalmaznak, általában előnyösen úgy állíthatók elő, hogy először a megfelelő alkoxivegyületet állítjuk elő, ahol X2 rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, majd az utóbbi vegyületet egyszerűen a kívánt hidroxivegyületté alakítjuk át az éterrész szokványos hasítása útján. A találmány szerinti spirohidantoín-vegyületek előállításához szükséges kiindulóanyagok nagy része ismert vegyület, és kereskedelmileg könnyen hozzáférhetők, vagy könnyen szintetizálhatok szokványos kémiai reagensekből, a szerves szintézisek ismert módszereivel. Például 6-fluor-4-kromanont úgy állítunk elő, hogy beta-(p-fluor-fenoxi)-propionsavat polifoszforsav jelenlétében kondenzálunk, míg 6,7-diklór-tiokromán-4-ont beta-(3,4-diklór-fenil-tio)-propionsav kondenzálásával állítunk elő tömény kénsav jelenlétében. Mindkét esetben a kiindulási szerves sav végeredményben kereskedelmileg kapható vegyületből származik. A gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sók előállításához használt bázisok a savas spirohidantoin-vegyületekkel, mint például a 6-fluor-spiro[kromán-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dionnal nem mérgező sókat képeznek. E nem mérgező bázikus sók kationja széles dózistartományon belüli alkalmazáskor sem toxikus természetű. Ilyen kation például a nátrium, kálium, kalcium, magnézium és hasonlók. E sók könnyen előállíthatok oly módon, hogy az említett spirohidantoin-vegyületeket a kívánt, farmakológiailag elfogadható kation vizes oldatával kezeljük, majd a kapott oldatot — előnyösen csökkentett nyomáson — szárazra pároljuk. E sók úgy is előállíthatok, hogy a savas hidantoinvegyületek rövidszénláncú alkanollal készült oldatait a kívánt alkálifém-alkoxiddal elkeverjük, majd a kapott oldatot a fentiek szerint bepároljuk. Mindkét esetben a reagensek sztö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
