177714. lajstromszámú szabadalom • Katalitikus dehalogénező eljárás 2-(4-(2-furil)-piperazin-1-il)-4-amino-6,7 dimetoxi-kinazolin előállítására

7

177714

8-kloridot adunk, és a kapott cicgyct 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. Az illékony komponenseket ezután vákuumban lepárolva 5-bróm-2-furoii-kloridot kapunk. A savkloridot 50 ml mctilén-kloridban oldjuk, cs az oldatot 25 C hőmérsékleten 8,6 g (0,10 mól) piperazin és 50 ml metilén-klórid oldatához csepegtetjük. Az adagoláshoz szükséges idő mintegy 30 perc. A kapott reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük, majd 2 N nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Az. egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, és ezután szárazra bepároljuk. Az eljárással 23 g I-(5-bróm-2-furoilj-pipcra/ínt kapunk. Egy részt mctilén-klórid és etilacctát clcgyéból átkristályositva az olvadáspont: 113— 115 C.

Elemzési eredmény a C',,HnO;N2Br képletre:

Számított:

0 41,72%; H 4,28%; N 10,81%; Br 30,84%;

Mért:

C 41,44%; H 4,35%; N - 10,66%: Br 30,49%.

Egy lombikba bemérünk 9,55 g (0,04 mól) 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 3 511 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom eljárásával előállítva. 200 ml izoamil-alkoholt és az előbb előállított 20,7 g (0,08 mól) l-(5-bróm-2-furoilEpipcrazint. A kapott szuszpcnziot 90 percig visszafolyatás közben mclcgit/ük, magi lehűljük, szűrjük és ctunollal mossuk, így 21.8 g nyers, a címben megadott vcgyülct hidroklorid-soját kapjuk, mely 276- 278 C-on bomlás közben olvad. Ezt a sót 200mletanolbnn szuszpendáljtik és 2 N nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot vákuutnhun kis térfogatra betoményitjük, lehűtjük, szúrjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, Így 18,8 g terméket kapunk, olvadáspont: 206—209 C. Ezt a terméket kloroform és metanol elegyében oldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szénnel kezeljük, és az oldószert ctilacetáttal kicseréljük. Átkristályositással 9,8 g (53°„) tiszta terméket kapunk, olvadáspont: 213—215 C.

Elemzési eredmény a C|9H2()N,04Br képletre;

.Számított:

H

4.36%

; N

15.15%;

Br-17.28°

H

4,36",,

; N

14.87°,,;

Br

16.87"

3. példa

7-(4-t 3-Klor-2-furoilV-pipcrazin-l-ilj-4-amino-6.7--dimetoxi-ktnazolin

3-Klor-2-furánkarbonsavat.S hepard és munkatársai miHlszcrével előállítva, szobahőmérsékleten felesleges tioml-kloriddal rcagáltatunk. majd vákuumban bepótoljuk. tgy a savkloridot mint maradékot kapjuk.

28.9 g (0,10 mol) 2-(I»piperazinilM-amino-6,7-dtmctoxi-k tnazoltn. 3511836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint előállítva, és 300 ml metanol oldatához erős keverés közben 16,5 g (0,10 mól)előbbi savkloridot adunk 30 perc alatt, és ezután a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloriddal elkeverjük és a szuszpenziót 2 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A szerves

fázist elválasztva, nátrium-szulfáton szárítva és szárazra bepárolva, a címben megadott vegyületet kapjuk.

Amennyiben az előbbi eljárásban tionil-k lórid helyett tionil-bromidot alkalmazunk, és a kapott savbromidot 2-(l-piperazinii)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolmnal reagáltatjuk, akkor a vegyületet azonos eredménnyel kapjuk.

3. példa

Az I. példa vagy a 2. példa eljárása szerint, de az itt használt savklorid helyett megfelelő halogén-2-furoil-k lórid vagy halogén-2-furoil-bromid alkalmazásával a következő II általános képletű vegyületeket hasonló módon kapjuk:

Eljárás VII általános képletű csoport példaszáma

1

3-klór-2-furoil-1

4-k!ór-2-furoil-1

3,4-dik lór-2-furoil-2

3,4,5-triklór-2-furoil-2

3-bróm-2-f uroil-2

4-bróm-2-furoil-2

5-bróm-2-furoil-1

4,5-dibróm-2-furoil-1

5-jód-2-furoil-2

4-jód-2-furoil-A 2-furoil-kloridokat vagy -bromidokat a megfelelő halogén-2-furánkarbonsavakból állítjuk elő. A klórés bróm-furánkarbonsavak Shepard és munkatársai; Jour. Amer. Chem. Soc. 52, 2083 (1930) és Gilman és munkatársai: Jour. Amer. Chem. Soc. 57, 1146 (1935), valamint az ott idézett irodalmak szerint állíthatók elő. A jőd-furánkarbonsav a megfelelő jód-furfurolból alkált-pcroxidos oxidációval Borisova és munkatársai: Chem. Ahstr. 73, 35I34f (1970), vagy Sornay és munkatársai: Bull. Soc. Chem. France, 990 (1971) módszerei szerint állítható elő.

4. példa

Farr nyomásálló palackba 1,0 g (2,16 mmól) 2-[4-(5- -bróm-2-furoil)-piperazin-l-il3-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazoiint, 10 ml metanolt, 1,0 ml trietil-amint és 0,4 g 5%-os palládium-csontszén (50% nedves) katalizátort mérünk. A palackot Parr rázókészülékbe helyezzük és szobahőmérsékleten hidrogéngázzal 3,4 atm-ra megnyomjuk. A reakcióelegy 18 óra alatt az elméleti hidrogénmennyiséget veszi fel. A katalizátort és a kicsapódott terméket leszűrjük, a szilárd anyagot 25 ml kloroformban eiszuszpendáljuk, és a katalizátor eltávolítására leszűrjük. A szűrlethez 50 ml hexánt adunk, az «legyet 10 percig keverjük, majd szűrjük, és a kapott nyers terméket 46 x 4 cm-es szilikagéí-oszlopon, etii-acetát : dietil-amin (90 :10 térfogat) eleggyci eluálva tisztítjuk. Az eljárással 300 mg 2-{4-(2-furoil)-piperazin-1- -ilH-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk. Olvadáspont: 266 °C. A tennék kloroformban felvett IR-spektruma, és sziiikagélen végzett vékonyrétog-krojnatografálása szerint azonos a megfelelő hiteles mintával.

5

Î0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4