177714. lajstromszámú szabadalom • Katalitikus dehalogénező eljárás 2-(4-(2-furil)-piperazin-1-il)-4-amino-6,7 dimetoxi-kinazolin előállítására
9 177714 10 5. példa Egy atmoszferikus nyomáson működő hidrogénező készülékbe bemérünk 4,18 g (0,01 mól) 2-[4-(3-klór-2- -furoil)-piperazin-l-il)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint, 5 75 ml 95%-os etanolt, 0,50 g (0,10 mól) hidrazin-hidrátot és 0,5 g katalizátort, mely 98 súlyrész palládiumot és 2 súlyrész platinát tartalmaz. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és atmoszferikus nyomáson 4 óra hosszat hidrogénnel reagáltatjuk. Az elegyet ezután 10 a katalizátortól leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra betöményítjük, majd a maradékot metilén-klorid és víz elegyével elkeverjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk. Az eljárással 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1 -il]-4-amino-6,7-dimetoxi-ki- 15 nazolint kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. A kitermelés a 4. példában megadotthoz hasonló. Ezen eljárás szerint 0,5 g 99,9 súlyrész palládiumot és 0,1 súlyrész platinát tartalmazó katalizátor alkalmazásá- 20 val az eredmény lényegében változatlan. 6. példa 25 500 ml-es autoklávba bemérünk 9,24 g (0,02 mól) 2-[4-(4-bróm-2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint, 2,0 g Raney-nikkel-katalizátort (50%-os nedves), és 200 ml 70%-os etanolt (7:3 etanol : víz súlyarány). A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten és 30 13,6 atm hidrogénnyomáson 30 percig tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet az etanol eltávolításával betöményítjük. A koncentrátumot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk és az extraktumot szárazra bepároljuk. Az eljárással 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk. A termék szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítható. A kitermelés a 4. példában megadotthoz hasonló. 7. példa Egy atmoszferikus nyomáson működő hidrogénező lombikba bemérünk 4,18 g (0,01 mól) 2-[4-(4-klór-2- -furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint, 200 ml izoamil-alkoholt és 0,20 g porított katalizátort, mely 99,9 súlyrész palládiumot és 0,1 súlyrész rádiumot tartalmaz. A reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson 2 óra hosszat erős keverés közben hidrogénezzük. A reakcióra elméleti mennyiségű hidrogén fogy. A reakcióelegyet a készülékről levesszük, forrásra melegítjük, és a katalizátor eltávolítására forrón leszűrjük. A szűrletet jéggel lehűtve és szűrve 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk. Ezen eljárás szerint, az előzőekben alkalmazott megfelelő 4-klór-2-furoil-származék helyett 0,01 mól 2-[4-(5- -bróm-2-furoil)-piperazin-I-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin alkalmazásával azonos eredménnyel 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrobromidot kapunk. 8. példa Amennyiben az 1—3. példák eljárásai szerint előállított, és a táblázatban megadott halogéntartalmú kiindulási anyagot a táblázatban megadott körülmények között reagáltatjuk, akkor a 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dirnetoxi-kinazolint vagy szabad bázis, vagy a jelzett hidrogén-halogenid-só formájában kapjuk Kiindulási anyag Reakció körülményei szubsztituense mól katalizátor hőméridő, oldószer savakceptor hidrogénnyomás, atm. Termék VII képletú csoport (8) séklet, óra 3,4-diklór-2-furoil-0,10 5% Pd/C (2) 100 °c 3 Dioxán TEA (0,10) í HCl só 3,4,5-triklór-2-furoil-0,05 10% Pd/C (0,8) 150 °C 2 ízoamilalkohol TEA (0,15) 6,8 szabad bázis 3-bróm-2-furoil-0,05 99% palládium, 0,1% ruténium (0,2) 35 °C 10 etanol-víz 7:3 (súlyarány) MgO (0,05) 3,4 szabad bázis 5-bróm-2-furoil-0,10 99% palládium, 1% ródium (0,5) 25 °C 12 metanol ammónia (0,20) 1 szabad bázis 4,5-dibróm-2-furoil-0,05 rézpor (1) 50 °C 4 metanol Ba(OH)2 (0,20) 1 szabad bázis 5-jód-2-furoil-0,02 Raney-kobalt 50% (0 25 °C 6 n-butanol nincs 1 HJ só 4-jód-2-furoil-0,01 Pd/Ru 98:2 (súlyarány) (0,1) 25 °C 5 ! THF N-metil-pirrolidin (0,02) 1 szabad bázis 5
