177713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-m-toliloxiuracil előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177713 Bejelentés napja: 1977. VII. 13. (Pl—583) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 239/62 Elsőbbsége: 1976. VII. 16. (706,123) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. V. 28. Megjelent: 1983. IX. 30. Feltaláló: Szabadalmas: Lipinski Christopher Andrew, kutatóvegyész, Water- Pfizer Inc., New York, N. Y., ford, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Amerikai Egyesült államok Eljárás 5-m-toliloxiuracil előállítására 1 A találmány 5-m-toliloxiuracil-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A kémiai szakirodalomban számos 5-helyettesített fenoxiuracil van leírva. 5-fenoxiuracilt először T. B. Johnson és H. H. Guest állítottak elő [Am. Chem. J., 42,271 (1909)]. Ugyanezt a vegyületet állította elő B. R. Baker és J. L. Kelley is [J. Med. Chem., 13, 461 (1970)] és megvizsgálták e vegyületet, mint FUDR-foszforiláz-inhibitort és azt találták, hogy a hatása csekély. Ugyanezek a szerzők megvizsgálták ezt a vegyületet, mint timidin-foszforiláz-inhibitort [J. Med. Chem., 14, 812 (1971)3 és hatását ugyancsak gyengének találták. Számos 5-helyettesített fenoxiuracilt, ideszámítva a helyettesítetlen fenoxi-, m-fluorfenoxi-, o-toliloxi- és a p-toliloxiuracilt is, szintetizáltak rák kemoterápiás vizsgálatához Chun-Nien Chang, Shih-An Yang, Tien-Tu Wang és Yen Hu [Yao-Hsueh Pao 10, 600, (1963); Acta Pharmaceutica Sinica 10, 600; és CA 60: 14504b]. Előzetes biológiai vizsgálatok során ezek a szerzők azt találták, hogy az m-fluorfenoxiuracil gátolja a szarkoma 180 növekedését egereknél. A 2,697.708 számú amerikai egyesült államokbeli és a 706.253 számú angol szabadalmi leírások számos 5-helyettesített fenoxi-tiouracilról tesznek említést és megállapítják, hogy hatásosak Neurovaccinia-fertőzés ellen. B- L. Thompson, M. Price, S. A. Milton, E. A. Falco és G. H. Hitchings szerzők a J. Immonol., 67, 483 (1951) irodalmi helyen leírják, hogy az 5-helyettesített fenoxi-tiouracilok védelmet biztosítanak egereknek vaccinia 2 vírus ellen. E. A. Falco, P. B. Russel és G. H. Hitchings a J. Am. Chem. Soc., 73, 4466 (1951) folyóiratban néhány 5-helyettesített fenoxi-2-tiouracil, ideszámítva az 5-m-toliloxi-2-tiouracilt is, előállítását írják le. 5 A 3,154.551 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2,4-dihidroxi-5-arilmerkaptopirimidinek előállítására írnak le egy általános módszert, amely szerint tiofenolt 5-brómuracillal kondenzálnak. A 951.431 számú brit szabadalmi leírásban hasonló 10 vegyületekről írnak, de ezekben a szabadalmi leírásokban sem tesznek említést az 5-(m-metiltiofenoxi)-uracilról vagy az 5-(p-metiltiofenoxi)-uracilról. B. Roth és G. H. Hitchings a J. Org. Chem., 26,2771 (1961) irodalmi helyen leírják, hogy a szerzők nem tudtak előállítani 15 5-(p-metilfenoxi)-uracilt, ha 5-brómuracilt p-k rezol la 1 reá gáltattak. A 971.307 számú brit szabadalmi leírásban 5-anilinopirimídinek példáján ismertetik az 5-(m-metilanilino)-uracil fizikai tulajdonságait, amelyet baktériumellenes 20 és antimetabolikus anyagként vizsgáltak. Lényegében ugyanilyen vegyületet írnak le a 3,238.308 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. F. R, Geins, A. Perrotta és G. H. Hitchings szerzők a J. Med. Chem., 9,108 (1966) irodalmi helyen lényegében hason- 25 ló anyagot tárgyalnak. M. R. Atkinson, G. Shaw és G. Sugowaz szerzők a J. Chem. Soc., 3207 (1957) folyóiratban számos 5-helyettesített fenilszulfoniluracil készítését írják le, mint egy antímetabolít tanulmány részét. 30 T. Zsolnai a Biochem. Pharmacol., Il, 995 (1962) fo-177713
