177713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-m-toliloxiuracil előállítására
3 177713 4 lyóiratban p-klór- és p-metoxi-fenilhidrazinouracil előállítását írta le és mint fungisztatikus hatóanyagot vizsgálta. A 3,922.345 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pirimidinon-vegyületeket írnak le, különösen az 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinont, amelyek bronchustágító és gyomorfekélygyógyító hatásúak. Ezekből a vegyületekből a gyomorfekély gyógyítása érdekében naponta 0,60—21 mg/kg testsúly menynyiséget adnak be. A 4-hidroxi-5-(m-metilfenoxi)-pirimidinről megállapítják e szabadalmi leírásban, hogy bronchustágító tulajdonságokkal rendelkezik. Azt találtuk, hogy patkányokban, majmokban és az emberekben az 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinon gyorsan ésegészében átalakul5-m-toliloxiuracilIá. Az irodalomban leírják azt, hogy az 5-helyettesített uracilok, így az 5-fluoruracil, az anyagcsere folyamán 5,6-dihidrouracilokká alakulnak, amelyeknél a gyűrű felnyílik és ezt követően a pirimidin 2-es helyzetű szénatomja széndioxid alakjában lehasad. Azt találtuk, hogy az 5-m-toliloxiuracil meglepő módon nem szenved ilyen bomlást patkányokban és majmokban. Végül azt találtuk, hogy az 5-m-toliloxiuracil sokkal hosszabb plazmafelezési idővel rendelkezik emberben, mint az 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinon. A találmány (I) képletű 5-m-toliloxiuracil és származékai előállítására vonatkozik, a találmány kiterjed e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. A találmány magában foglalja e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is, amelynek során 50—600 mg hatóanyagtartalmú adagolási egységeket készítünk. Az ilyen készítményeket gyomorfekélyben szenvedő betegeknek adjuk be. Ezek a készítmények az (I) képletű 5-m-toliloxiuracilt, amely 5-m-metilfenoxiuracil néven is ismert, tartalmazzák hatóanyagként. Az (I) képletű vegyület keto- vagy enol-formában létezhet és a találmány szerinti eljárás mindkét formára kiterjed. A találmány magában foglalja továbbá a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható nemtoxikus fémsóit, így nátrium- és káliumsóját, továbbá ammonium- és helyettesített ammóniumsóit is. Az 5-m-toliloxiuracil előállításához használt kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban levő anyagok, így m-krezol és valamely alfa-halogénecetsavészter, így bróm-vagy klórmetilacetát vagy-etilacetát. Az m-krezolt valamely alkalmas bázissal, így alkálifémhidroxiddal vagy -alkoxiddal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal, vagy nátriummetoxiddal vagy -etoxiddal kondenzáljuk megfelelő oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban, például metanolban vagy etanolban. A keletkező m-krezolátot ezután valamely alfa-halogénecetsavészterrel, így klór- vagy brómmetil- vagy etilacetáttal, reagáltatjuk, így m-toliloxi-ecetsavésztert, mégpedig metil- vagy etil-m-toliloxiacetátot kapunk. Az észtert desztillációs úton tisztíthatjuk vagy további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. A metil- vagy etil-m-tolilacetátot megfelelő oldószerben, így dietíléterben, benzolban, toluolban vagy tetrahidrofuránban, erős bázis, így kálium-terc-butoxid vagy nátriumhidrid jelenlétében valamely hangyasavészterrel, így metil- vagy etilformiáttal kondenzáljuk, így egy a-formil-m-toliloxi-ecetsavészter-alkálifémsót, mégpedig nátrium- vagy kálium-a-formil-m-toliloximetil- vagy 1 etilacetátot kapunk. A sót szűréssel elkülöníthetjük vagy további tisztítás nélkül használhatjuk fel. Az a-formil-m-toliloxiecetsavészter alkálifémsóját alkalmas oldószerben, így alacsony forráspontú alkohol- 5 ban, tiokarbamiddal kondenzáljuk változó mennyiségű bázis, például alkálifémhidroxid vagy -alkoxid jelenlétében. A keletkező terméket, az 5-(m-toliloxi)-2-tiouracil-alkálifémsót valamely ásványi savval, így sósavval vagy 10 kénsavval kezeljük és ily módon az 5-(m-toliloxi)-2-tiouracilt kicsapjuk. A kapott anyagot oly módon tisztíthatjuk, hogy híg nátriumhidroxidos oldatból valamely savval, így sósavval vagy ecetsavval kicsapjuk vagy megfelelő oldószerből kikristályosítjuk. 15 Az 5-(m-toIiIoxi)-2-tiouracilt egyenértéknyi vagy felesleges mennyiségű alfa-halogénecetsavval, így klórecetsavval, kezeljük és vizes ásványi savban melegítjük. A keletkező hidrolízis terméket, az 5-(m-toliloxi)-uracilt szűréssel elkülönítjük és valamely oldószerben, 20 például vízben, acetonban vagy rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban való feliszapolással tisztíthatjuk. A gyomorfekély elnevezés az idők folyamán alakult ki és olyan betegséget jelöl, amely az emésztőcsatorna felső 25 részének az elfekélycscdésc nyomán jön létre, így a gyomorrész fekélyesedése továbbá a duodenum elfekélyesedése, amelyet duodenális fekélynek nevezünk. Az emésztőcsatorna tárgyalásával kapcsolatos szakirodalomban általában nem említik külön ezt a két megbetegedést, 30 ezért a leírásban mi is gyomorfekélyről beszélünk általában. Gyomorfekély betegségben szenvedőknél a megbetegedést nem az okozza, hogy felesleges sósav válik ki a 35 gyomorban. Úgy tűnik, hogy a betegség oka általában az, hogy nincs egyensúly a gyomorban az „agresszív” erők, így a sav, pepszin és az epesavak, valamint a „defenzív” erők között. Ez utóbbiakat a gyomornyálkahártya és a gyomornyálkahártya-zár alkotja, amely meg- 40 akadályozza a sósav káros visszadiffundálását a gyomorüregből a nyálkahártyán keresztül. A karbénoxolon-Na olyan ismert szer, amely az állatoknak védelmet biztosít mesterségesen előidézett gyomorfekélyesedés ellen és számos klinikai kísérlet szerint 45 az embergyógyászatban is hatásos gyomorfekélyben szenvedő betegek gyógyításánál. Az 5-m-toliloxiuracil a karbenoxolon-Na-hoz hasonlóan védelmet ad a patkányoknak gyomorfekély kialakulása ellen. így tehát az 5-m-toliloxiuracil hatásos szernek bizonyulhat az ember- 50 gyógyászatban gyomorfekély ellen. A 3,922.345 számú USA-beli szabadalmi leírás egy módszert ismertet gyomorfekély kezelésére, amely szerint a gyomorfekélyben szenvedő betegek naponta 0. 60—21 mg/kg mennyiségben 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)>5 -pirimidinont adnak be. Azt találtuk, hogy patkányoknak, majmoknak és embereknek való beadás után az 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinon gyorsan átalakul 5-m-toliloxiuracillá. Ezenkívül felismertük azt — az irodalomban eddig leírtakkal ellentétben — hogy az 5-(mö -metilfenoxi)-2(lH)-pirimidínon más fajta metabolikus átalakulása kimutatható mértékben nem megy végbe. Nem találtunk olyan átalakulási termékeket, amelyek 1. a fenoxigyűrű hidroxilezése, 2. az m-metil-csoport oxidálódása vagy 3. éter-hasadás következtében alakul-. 5 tak volna ki. 2
