177657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubszituált piperazinil kinolin-karbonsav előállítására
177657 A) 192 g l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav, 200 ml 90O/o-os hangyasav és.. 150 ml 38%-os formaldehid-oldat elegyét 4 órán át ■ visszafolyató hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 5 100 ml vizet adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük, és a kapott kristályos maradékot 1200 ml vízben feloldjuk. Az oldatot aktívszenes derítés után szűrjük. A szűrletet nátrium-hidroxid-oldatta! pH 7-re 10 semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk. A terméket 1000 ml etanolban alaposan felszuszpendáljuk, és kevertetjük. Utána a terméket kiszűrjük, és 100—110 °C-on vákuumban szárítva a hidrátot (l/4 H20) kapjuk színtelen porként, amelynek olvadáspontja 15 272—274 °C. Az analízis eredményei a C17H2o03N3F.1/4 H20 összegképletre: számított: C°/„ 60,43 H% 6,12 N% 12,44 20 talált: C% 60,49 H% 6,04 N% 12,45. A hidrátot 150—160 °C-on vákuumban szárítva 190 g (94,8%) vízmentes terméket kapunk. 25 Az analízis eredményei a C,7H20O3N3F összegképletre: számított: C% 61,25 H% 6,05 N% 12,61 talált: C% 61,13 H% 5,93 N% 12,59. 30 B) 0,96 g l-etil-6-fluor-7-(l-piperazini1)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav, 0,85 g metil-jodid és 0,6 g trietil-amin elegyét 10 ml dimetil-formamidban keverés közben 70—80 °C-on 2,5 órát melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánban 35 oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, A terméket kloroform-benzoleiegyből átkristályosítva 0,30 g színtelen, tűs kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 272—274 °C. 40 C) 1,0 g l-etiI-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav, 1,0 g 1-metil-piperazin és 2 ml piridin elegyét 135—145 °C-on 11 órán át melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot híg vizes ecetsav-3 oldatban oldjuk. Az oldatot megszűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és dimetilformamid-metanol-elegyből átkristályosítjuk, így kapjuk a terméket, amelyet 150—160°C-on vákuumban szárítunk. 0,7 g (63% kitermelés) színtelen tűs kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 272—274 °C. Az analízis eredményei a C17H20O3N3F összegképletre: számított: C% 61,25 H% 6,05 N% 12,61 talált: C% 61,05 H% 6,00 N% 12,53. A találmány szerinti vegyület antibakteriális szerként való alkalmazhatóságát a következő kísérletekkel szemléltetjük: 1. kísérlet: Antibakteriális hatás (in vitro) A találmány szerinti vegyület minimális inhibíciós koncentrációját (M. I. C.) hígításos agarcsík-módszerrel határoztuk meg négy Pseudomonas aeruginosa törzzsel és más patogén baktériumokkal szemben. Amint az 1. táblázatban látható, a nalidixsav és a pipemidinsav főként Gram-negatív baktériumokra gyakorolnak antibakteriális hatást, és hatástalanok sok Gram-pozitív baktériummal és olyan Pseudomonas aeruginosa törzsekkel szemben is, amelyek Gram-negatívak. A találmányszerinti vegyület hatásosabb, mint a nalidixinsav és a pipemidinsav mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben, és hatásosabbnak bizonyult a gentamicinnél és a carbenicillinnél Gram-negatív baktériumokkal szemben, beleértve a Pseudomonas aeruginosát is. A találmány szerinti vegyület széles hatásspektrumot mutatott Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, és olyan baktériumokat is gátolt, amelyek nem voltak érzékenyek nalidixsavra, pipemidinsavra és carbenicillinre. A találmány szerinti vegyütetek sokat ígérő antibakteriális szerek, amelyek hatásosabbak és szélesebb antibakteriális hatásúak patogén baktériumokkal szemben — beleértve a Pseudomonas aeruginosát is — mint egyéb kemoterápiás szerek. 1. táblázat. Antibakteriális spektrum Mikroorganizmusok Gram Vegy.*1 & PPA** !. I. C. (ag/m NA*< i) GM** CBPC*8 Bacillus subtilis PCI 219 + 0,10 6,25 6,25 0,10 0,39 Staphylococcus aureus 209P J_ 0,39 25 100 0,10 0,39 Sta. aureus ATCC 14775 0,39 100 >100 0,10 6,25 Streptococcus pyogenes HD 692 + 6,25 3-100 >100 6,25 0,10 Str. pyogenes S—8 3,13 >100 >100 6,25 0,10 Str. faecal is IID 682 + 3,13 — ____ 50 100 Diplococcus pneumoniae IID 552 4-3,13 >100 >100 12,5 0,39 Corynebacterium pyogenes IID 548 6,25 100 0,78 0,20 Mycobacterium phylei IFO 3142-1-0,78 12,5 100 6,25 >200 My. smegmatis IFO 3083-Í-0,78 50 >100 0,20 6,25 Escherichia coli NIHJ JC—2 — 0,10 1,56 3,13 0,39 1,56 E. coli ATCC 10536 — 0,10 1,56 3,13 0,39 1,56 Proteus vulgaris IFO 3167 — 0,10 3,13 3,13 0,20 6,25 Pr. vulgaris XK. Denken 0,10 6,25 3,13 0,10 0,39 2
