177650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenilalkén-származékok előállítására
5 177650 6 A (XIV) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: R< Dózis (rag/kg) Tojáspusztulás % 0,2 0,1 í i 0,05 1 0,025 1 0,01 ch3 100 100 100 1 100 100 CHj (cisz-izomer) 100 100 100 100 72 C2H5 100 100 100 95 j C2H5 (cisz-izomer) 100 100 100 Cl 100 100 100 100 36 Cl (cisz-izomer) 100 100 100 100 61 F 100 100 98 95 30 F (cisz-izomer) 100 100 100 100 37 Br 100 100 100 Tamoxifen 100 100 91 17 0 A fenti tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket olyan esetekben alkalmazhatjuk, amelyekben a tamoxifen hatásosnak bizonyult, különösen ovuláció hiányos meddőség és emlőtumorok kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatoknak anti-ösztrogén hatás kifejtéséhez orálisan vagy befecskendezéssel napi 0,05—1 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. A humángyógyászatban alkalmazandó megfelelő orális dózis 5—80 mg/nap. A tamoxifent ovulációmentes meddőség kezelésére orálisan 20—80 mg/nap, míg emlőtumorok kezelésére 10—40 mg/nap dózisban alkalmazták. Az (I) általános képletű vegyületek hasonló dózisban adagolhatok. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatiig alkalmas iners hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas aikban formulázhatjuk. Orális célokra előnyösen tablettákat vagy kapszulákat készíthetünk a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az e célra szokásos hordozóanyagok és/vagy excipiensek felhasználásával. A tabletták hígítóanyagokat (pl. mannitot vagy kukoricakeményítőt), szétesést elősegítő anyagokat (pl. alginsavat), kötőanyagokat (pl. metilcellulózt), síkositóanyagokat (pl. magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítmények előnyösen 5—50 mg, különösen előnyösen 5—20 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3 g l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-l-[p-(2-tetrahidropiraniloxi)-fenil]-2-fenil-propan-l-ol és 50 ml etanol oldatát tömény sósavval megsavanyítjuk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő aitt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel keverjük, majd ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosltjuk. A kiváló bázist éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Az l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-l-(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-prop-l-én izomerjeinek keverékét kapjuk. A kapott keveréket 30 ml kloroformmal keverjük. Az oldhatatin anyagot acetonból kristályosítjuk. 500 mg l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-cisz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-prop-l-ént kapunk. Op.: 178—180 C°. A kloroformos oldatot bepároljuk és a maradékot kloroformmal eldörzsöljük. Azelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk. 83 mg 1-(p-3-dimetiiminoetoxi-fenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-prop-l-ént kapunk. Op.: 140C°. A kiindulási anyagként felhasznált propán-1-01-származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,6 g 2,3-dihidro-piránt és néhány p-toluolszulfonsav kristályt 11,3 g 4-hidroxi-a-metil-dezoxi-benzoin és 100 ml kloroform oldatához adunk. A képződő oldatot 5 percen át visszafolyató hűtő aitt forraljuk, majd lehűtjük és 5 sú!y/tf.%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk. 5,93 g 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-a-metil-dezoxi-benzoint kapunk. Op.: 94—96 C°. 21 ml 1,2 mólos pentános n-butil-lítium oldatot nitrogén-atmoszférában 4,88 g p-ß-dimetilaminoetoxi-fenilbromidnak 60 ml éterrel képezett oldatához adunk. Az elegyet — 20C°-ra hűtjük, majd 6,2 g 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-a-metil-dezoxi-benzoin és 200 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 200 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elváisztjuk és a vizes réteget éterrel extraháljuk. Az extraktumot a szerves réteggel egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 3,4 g l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-l-[p-(2-tetrahidropiraniloxi)-fenil]-2-fenil-propan-1-olt kapunk. Op.: 108—110 C°. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (IX) általános képletű alkanol-származékokat alkalmazunk (ahol THP jelentése 2-tetrahidropiranil-csoport). Az alábbi tábizatban felsorolt (X) áltainos képletű vegyületeket állítjuk elő. Rl R! ! n R* Izomer Op c° Et Et 2 Me cisz 144-146 Et Et 2 Et cisz1 168-170 Me Me 3 Et cisz2 179-181 Me Me j 2 izoPr transz3 152-153 Megjegyzések 1. A cisz- és transz-izomerek keverékének szétválasztását 20 x 20 x 0,2 cm3-es szilikagél-lemezeken történő kromatografáissal (15 mg/lemez) végezzük el; a futtatás 10 tf.°/0-os piperidin-toluol eleggyel kétszer történik, Rf 0,61. 2. A cisz- és transz-izomerek szétválasztása szilika-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
