177650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenilalkén-származékok előállítására
7 177650 8 gélen történő kromatografálással (10 g per 1000 g szilikagél) történik. Az eluálást 10 tf." „-os piperidin-toluol eleggyel végezzük el, majd az eluált anyagot forrásban levő petroléterrel (fp. : 80—100 C°) extraháljuk és a kiváló szilárd anyagot toluolból kristályosítjuk. 3. A nyers izomer-keverék szétválasztását acetonos eldörzsöléssel, majd a kapott szilárd anyag acetonos kristályosításával végezzük el. A kiindulási anyagként felhasznált alkanolokat az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-a-metil-dezoxibenzoint; 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-a-etil-dezoxibenzoint (op. : 82-84 C°); vagy 4-(2-tetrahidropiraniloxi)-a-izopropil-dezoxibenzoint (op.: 109—112 C°) illetve butil-lítiumot és p- ß-dietilaminoetoxi-fenilbromidot ; p-Y-dimetilammopropoxi-fenilbromidot vagy p- (Í-dimetilaminoetoxi-fenilbromidot alkalmazunk. A kapott olajos terméket tisztítás nélkül alakítjuk tovább. 3. példa 900mg l-(p-ß-dimetilammoetoxi-fenil)-l,2-di-(p-hidroxi-fenil)-butan-l-ol és 90 ml etanol oldatát tömény sósavval megsavanyítjuk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és acetonból kristályosítjuk. 37 mg l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-transz-l,2-di-(p-hidroxi-fenil)-but-l-ént kapunk. Op. : 250—252 C°. A kiindulási anyagként felhasznált butan-l-01-származékot következőképpen állíthatjuk elő: 4,26 g 4,4'-dihidroxi-a-etil-dezoxi-benzoin, 4,8 g nátriumkarbonát, 0,15 g káliumjodid, 4,57 g benzílkloríd, 35 ml etanol és 5 ml víz elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a maradékot vizes mosás után petroléterből (fp. : 100—120 C°) átkristályosítjuk. A kapott 4,4'-dibenziloxi-a-etil-dezoxibenzoin 84 C°-on olvad. 16 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium oldatot nitrogén-atmoszférában 4,88 g p-ß-dimctilaminoetoxi-fenilbromid és 50 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. Az elegyet — 20 C°-ra hűtjük és 8,72 g 4,4'-di-(benziloxi)-a-etil-dezoxibenzoinnak 75 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes réteget éterrel extraháljuk. Az extraktumot a szerves fázissal egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből (fp. : 80—100 C°) kristályosítjuk. A kapott l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-l,2-di-(p-benziloxi-fenil)-butan-l-ol 119C°-on olvad. 1,8 g fentiek szerint kapott bután-1-01-származéknak 180 ml etanollal képezett oldatát 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel rázatjuk. A hidrogénfelvétel abbamaradása után az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. Szilárd anyag alakjában 1,2 g l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-feníl)-1,2-di-(p-hidroxi-fenil)-butan-1 -olt kapunk. 4. példa Tablettákat oly módon készítünk, hogy l-(p-ß-dimetilamínoetoxi-fenifj-transz-1 -(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-prop-l-én vagy citrátja, mannit és kukoricakeményítő keverékét alginsav jelenlétében granuláljuk, majd a szárított granulákat metilcellulózzal és magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. A tabletták tipikus összetétele a következő : (I) általános képletű alkén-származék 10 mg Mannit 111 mg Kukoricakeményitő 15 mg Alginsav 6 mg Metilcellulóz 0,75 mg Magnéziumsztearát 1,5 mg A fenti eljárásnál hatóanyagként az 1 — 3. példák szerint előállított bármely (I) általános képletű 1,1,2-trifenil-alkén-származékot felhasználhatjuk. 5. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként l-(p- ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-l-[p-(2-tetrahidropiraniloxi)-fenil]-2-fenil-pentan-l-olt alkalmazunk. A kapott l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)'cisz-1 -(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-pent-l-én 126—130C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált pentán-1-ol-származékot az 1. példában ismertetett eljárás szerint 4-(2- -tetrahidropiraniloxi)-a-n-propil-dezoxibenzoin (op. : 79—82 C°), butil-lítium és p-ß-dimetilaminoetoxi-fenilbromid felhasználásával állítjuk elő. 6. példa 8,65 g l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-l-[p-(2-tetrahidropiraniloxi)-fenil]-2-(p-tolil)-butan-l-ol és 100 ml etanol oldatát sósavval megsavanyítjuk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 6,2 g 1 -(p- (i-dimetilaminoetoxi-fenil)-1 -(p-hidroxi-fenil)-2-(p-toIil)-but-l-én izomer-keveréket kapunk. 10 g fenti izomer-keveréket 100 ml kloroformban felveszünk, keverjük, szűrjük és a szilárd maradékot acetonból kétszer kristályosítjuk, 0,07 g l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-cisz-1 -(p-hidroxi-fenil)-2-(p-tolil)-but-1-ént kapunk. Op.: 146—148 C°. A kloroformos szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml kloroformmal keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml acetonnal keverjük és az elegyet leszűrjük. A szilárd maradékot acetonból kétszer kristályosítjuk. 0,25 g l-(p-ß-dimetilaminoetoxifenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2--(p-tolil)-but-l-ént kapunk. Op.: 184—187 C°. Az 1 -(p- ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-transz- l-(p-hidroxi-fenil)-2-(p-tolíl)-but-l-ént metanol és etil-metil-keton elegyében ekvimoláris mennyiségű citromsavval reagáltatjuk. A kapott amorf dihidrogén-citrát-só proton mágneses rezonancia spektrumának jellemző csúcsai az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
