177650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenilalkén-származékok előállítására
3 177650 4 Amennyiben R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-tagú telített nitrogént tartalmazó heterociklikus gyűrűt képeznek, jelentésük pl. pirrolidino-csoport lehet. Amennyiben R4 halogénatomot képvisel, jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül a hidrokloridok, szulfátok, foszfátok, acetátok, tartarátok és citrátok különösen előnyösnek bizonyultak. Az (1) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját képezik azok a származékok, melyekben R* és R2 azonos kis szénatomszámú alkil-csoportot (különösen előnyösen metil-csoportot) jelent; R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport (előnyösen etil-csoport), R4 jelentése halogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport (előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom vagy metil- vagy etil-csoport, különösen előnyösen 4-helyzetű szubsztituens) és n=2 vagy 3, különösen előnyösen 2 — és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok a származékok, melyekben R1 és R2 jelentése azonos kis szénatomszámú alkil-csoport (előnyösen metil- vagy etil-csoport, különösen előnyösen metil-csoport); R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport (előnyösen metil-, etil- vagy n-propil-csoport); R4 jelentése hidrogénatom és n = 3, 4 vagy 5 — és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a példákban leírt vegyületek, ezek közül is az alábbi származékok : l-(p- (3-dimetilamínoetoxi-fenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-(p-toli l)-but-1-én ; 1 -(p- ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-cisz-1 -(p-hidroxi-fenil)-2-(p-tolil)-but-1 -én ; l-(p-ß-dimeti!aminoetoxi-fenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-(p-klór-fenil)-but-1 -én ; l-(p- ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-cisz- l-(p-hidroxi-fenil)-2-(p-klór-fenil)-but-1 -én ; l-(p-ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-(p-fluor-fenil)-but-1 -én és l-(p- ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-cisz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-(p-fluor-fenil)-but-l-én. Az (1) általános képletű vegyületeket hasonló szerkezetű vegyületek készítésére ismert analóg eljárásokkal állíthatók elő. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egy (II) általános képletű alkanolt (mely képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott; R6 jelentése hidrogénatom vagy savval eltávolítható csoport mint pl. 2-tetrahidropiranil- vagy metoximetil-csoport és R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy buta-l,3-dienil-csoport vagy valamely R60— általános képletű csoport) savval dehidratálunk. A dehidratálást előnyösen sósavval végezhetjük el. A reakciót előnyösen oldószeres (pl. etanolos) közegben, 20—80 C°-os hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az ily módon előállított (I) általános képletű alkénszármazékok cisz- és transz-izomer-keverék alakjában lehetnek jelen. Az izomer-keveréket kívánt esetben frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk szét komponenseire. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű brómbenzol-származékot (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű dezoxi-benzoin-származékkal (mely képletben R3 jelentése a fent megadott ; R8 jelentése védő-csoport pl. 2-tetrahidropiranil- vagy benzil-csoport és R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy buta-l,3-dienil-csoport vagy valamely —OR8 általános képletű csoport) reagáltatunk egy alkil-lítiumvegyület (pl. n-butil-lítium) jelenlétében, majd a védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok oly módon előállíthatok, hogy valamely (V) általános képletű Grignard-vegyület (ahol R1, R2 és n jelentése a fent megadott) feleslegét valamely (VI) általános képletű dezoxibenzoin-vegyülettel hozzuk reakcióba (mely képletben R6, R7 és R3 jelentése a korábbiakban megadott). A (II) általános képletű kiindulási anyagok további előállítási módja szerint egy (VII) általános képletű Grignard-reagenst (mely képletben R8 jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű dezoxibenzoin-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1, R2, R3, R9 és n jelentése a fent megadott), majd a védő-csoportot kívánt esetben eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek anti-ösztrogén hatása azzal igazolható, hogy patkányoknak a terhesség 4. napján orálisan beadva a megtermékenyített petesejt átültetését megakadályozzák. E tesztben az (I) általános képletű vegyületek 0,2 mg/kg dózisban jelentős hatást mutatnak és az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői már 0,025 mg/kg dózisban hatásosnak bizonyultak. Az anti-ösztrogén hatás petefészküktől megfosztott patkányokon az ösztradiol által előidézett vaginális elszarusodás gátlásával is igazolható. Az (I) általános képletű vegyületek gyenge ösztrogén aktivitása azzal igazolható, hogy e vegyületek 3 napon át naponta egyszer orálisan beadagolva ivartalanított patkányon elszarusodott vaginális (hüvelyi) kenetet okoznak. E tesztben az (I) általános képletű vegyületek csak az anti-ösztrogén hatás kifejtéséhez szükségesnél lényegesen nagyobb dózisban mutattak ösztrogén aktivitást. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati hatását az alábbi teszttel igazoljuk: Anti-ösztrogén teszt Nőstény patkányok a menstruációs ciklus negyedik napjának éjszakáját egy-egy bizonyítottan nemzőképes hímpatkánnyal töltik. Másnap hüvelyi kenetet veszünk és pozitív sperma-reakciót mutató állatokat terhesnek tekintjük; ez a terhesség első napja. A teszt-vegyületet a terhesség negyedik napjának délutánján 4 nősténynek 0,2 mg/kg testsúly dózisban orálisan adjuk be. Az állatok súlyát a terhesség negyedik és nyolcadik napján feljegyezzük. Minden nap hüvelyi kenetet veszünk. A nőstényeket a nyolcadik napon leöljük és a sárgatesteket valamint a beágyazódások helyét összeszámoljuk. Az alkalmazott dózisban teljesen antiösztrogén hatású vegyületek esetén nincsenek beágyazódási helyek — azaz a peteveszteség 100%-os — azonban a hüvelyi kenet súlyának változása csekély. A hatástalan vegyületek esetében a beágyazódási helyek átlagos száma hozzávetőlegesen megegyezik a sárgatestek átlagos számával a kezelt négy állatnál. A teljes hatékonyságot mutató vegyületeket a fenti módon további 4 terhes nősténypatkányból álló csoport állatainak adjuk be és addig, míg 100%-os peteveszteséget biztosító dózist kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
