177646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1h-imidazol-származékok előállítására
13 177646 14 Antifungális és antibakteriális hatásukra tekintettel az I általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik az embergyógyászatban való alkalmazásukkor gyógyászatilag alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve szokásos gyógyszerkészítményekké készíthetők ki. Előnyösen hasznosíthatók a dózisegységek, amelyek egységenként a hatóanyagból hatásos mennyiséget tartalmaznak hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Bár e dózisegységekben a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösnek találtuk mintegy 50 mg és mintegy 500 mg, különösen előnyösen mintegy 100 mg és mintegy 250 mg közötti hatóanyag alkalmazását dózisegységenként. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 2,4 súlyrész N-(4-hidroxi-fenil)-benzamid, 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3- -dioxolán-4-il-metil-metánszulfonát, 2 súlyrész kálium-karbonát és 75 súlyrész dimetil-szulfoxid keverékét 100 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer triklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 1-butanolból kristályosítjuk, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 2,7 súlyrész (51%) mennyiségben a 217,6 °C olvadáspontú cisz-N-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-benzamidot kapjuk. 2. példa Az 1. példában ismertetett módon eljárva és egy megfelelően helyettesített N-(4-hidroxi-fenil)-benzamidot ekvivalens mennyiségben kiindulási anyagként használva az alábbi vegyületek állíthatók elő : cisz-N-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-4-metoxi-benzamid, olvadáspontja 188,7 °C; cisz-N-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-4-fluor-benzamid, olvadáspontja 198,2 °C; cisz- {4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-karbaminsav-etilészter, olvadáspontja 178,9 °C; és cisz-4-bróm-N-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-benzamid, olvadáspontja 217,9 °C. 3. példa 2,8 súlyrész 4-klór-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamid, 0,4 súlyrész 78%-os nátrium-hidrid-diszperzió, 75 súlyrész dimetil-szulfoxid és 18 súlyrész benzol keverékét 40 °C- on keverjük 1 órán át, majd hozzáadunk 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il-metil)-1,3- -dioxolán-4-il-metil-metánszulfonátot és az egészet egy éjszakán át 100 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer benzollal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 1-butanolból kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,2 súlyrész (58%) mennyiségben a 213,3 °C olvadáspontú cisz-4- -klór-N-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-benzamidot kapjuk. 4. példa 1,8 súlyrész 4-(l-pirrolidinil)-fenol, 0,4 súlyrész 78%os nátrium-hidrid-diszperzió és 100 súlyrész dimetil-szulfoxid keverékét 40 °C-on 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxoián-4-il-metil-metánszulfonátot és az egészet egy éjszakán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet l,l'-oxi-bisz-etánnal extraháljuk, majd az extraktumot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot az extraháláshoz használt oldószerből kristályosítjuk, végül a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,3 súlyrész (48%) mennyiségben a 149,1 °C olvadáspontú cisz-l-{2-(2,4- -diklór-fenil)-4-[4-(l-pirrolidinil)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán-2-il-metil}-1 H-imidazolt kapjuk. 5. példa Keverés közben 1,9 súlyrész 4-(4-morfolinil)-fenol, 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonát, 2 súlyrész kálium-karbonát és 80 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és kétszer l,l'-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. Ezután az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert lehajtjuk, a maradékot pedig az extraháláshoz használt oldószerből kristályosítjuk. így szárítás után 2,3 súlyrész (47%) mennyiségben a 135 °C olvadáspontú cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-morfolint kapjuk. 6. példa Keverés közben 1,9 súlyrész 4-dimetilamino-fenol-hidroklorid, 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-iI-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonát, 4 súlyrész kálium-karbonát és 80 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és l,l'-oxi-bísz-etánnal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etándikarbonsav-sóvá alakítjuk 2-propanon és 2,2'-oxi-bisz-propanon elegyében. A kivált sót kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így 2,4 súlyrész (37%) mennyiségben a 112,5 °C olvadáspontú cisz-4-[2-(2,4- -diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
