177644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 1-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon előállítására
7 177644 8 hatóanyagot gyógyászatiig alkalmas iners szervetlen vagy szerves excipiensekkel összedolgozzuk. Excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez. Lágyzselatinkapszulák készítéséhez excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, féligszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. Az oldatok és szirupok készítése során excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. Kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagot, ízesítőanyagokat, az .ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puífereket, bevonatképző anyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A készítmények ezenkívül gyógyászatilag hatásos további komponenseket is tartalmazhatnak. Az (I) képletű l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont tartalmazó készítményeket a gyógyászatban agyi elégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére, valamint a szellemi teljesítőképesség fokozására (pl. agyi sérülések, öregkori elégtelenség, alkoholizmus stb.) alkalmazhatjuk. A dozírozás tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől és súlyosságától függ. Orális adagolás esetében a napi dózis általában kb. 10—2500 mg (I) képletű l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon; a fenti tartomány felső határát az l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon kis toxicitása miatt szükség esetén minden további nélkül túlléphetjük. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 40,0 g p-metoxi-benzoilklorid, 25,0 g 2-pirrolidinon és 110 ml vízmentes dietiléter elegyéhez 0—10 C°-os hőmérsékleten keverés közben 52,5 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át, majd visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben 3 órán keresztül keverjük, ezután lehűtjük és 2 C°-on hideg vízzel elegyítjük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és vízzel és dietiléterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot foszforpentoxid felett szárítjuk, majd alkoholból átkristályosítjuk. A kapott l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 121—122 C°-on olvad. Kitermelés: 45,8%. 2. példa 37,0 g p-metoxi-benzoilklorid és 50 ml dimetilformamid oldatához —10 C°-on 4 részletben 20,2 g — 2-pirrolidinonból nátriumhidriddel előállított — 2-pirrolidinon-nátriumsó és 270 ml dimetilformamid szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül 40 C°-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietiléterrel és hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük. Az oldhatatlan kristályos anyagot leszűrjük, vízzel és dietiléterrel mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 120—121 C°-on olvad. Kitermelés: 37%. 3. példa 20 g p-metoxi-benzoilklorid és 20 g 2-pirrolidinon 20 ml dietiléterrel képezett elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd dietilétert, jeget és 2 n vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, dietiléterrel és vízzel ionmentesre mossuk. A szűrőlepényt szárítjuk. A kapott l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 119,5—120,5 C°-on olvad. Kitermelés: 10%. 4. példa A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy oldószerként dietiléter helyett 20 ml toluolt alkalmazunk. A kapott l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 117—118C°-on olvad. Kitermelés: 10%. 5. példa 10 g 2-pirrolidinon és 10 g p-metoxi-benzoilklorid elegyét oldószer nélkül 1 órán át 80—90 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd a 3. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Alkoholos átkristályosítás után 120—121 C°-on olvadó l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont kapunk. Kitermelés: 30%. 6. példa 24,4 g p-metoxi-benzoilkloridot 22,5 g 1-trimetilszilil-2-pirrolidinonnal elegyítünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A képződő trimetilklórszilánt olajfürdőn 80 C°-os hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml dietiléterrel elkeverjük, majd leszűrjük és a szűrőlepényt etanolból átkristályosítjuk. A kapott l-(p-metoxi-benzoil)- 2-pirrolidinon 120—121 C°-on olvad. Kitermelés: 87,6%. 7. példa 20,0 g p-metoxi-benzoesav-pentaklórfenilészter 100 ml dimetilformamiddal képezett oldatához —10 C°-on 7,0 g — nátriumhidridből és 2-pirrolidinonból előállított — 2-pirrolidinon-nátriumsó és 120 ml dimetilformamid szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 8 órán keresztül 55 C°-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot hideg vizes ecetsav-oldattal elegyítjük, végül etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és jégfürdőn keverjük. A kiváló kristályokat le5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
