177643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazokinazolinok előállítására

5

177643

6

I. táblázat

Kollagén és ADP által előidézett vérlemezkeaggregáció

Házinyúl-plazma Emberi plaana

Teszt-vegyület

j

I Kollagén EC 50

1

i

ADP EC 50 jíM

Kollagén EC 30 t*M

D-1,5-dihidro-3,9-dimetil-imidazo[2,l -bjkinazolin-2(3H)-on-hidroklorid

3,0

32

[

í

26

L-l,5-dihidro-3,9-dimetil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid

18

60

49

D-l,5-dihidro-3,7-dimetil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid

3,1

19

3,4

L-l,5-dihidro-3,7-dimetil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid

22

77

33

D-l,5-dihidro-3,6-dimetil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid

0,19

2,2

2,3

L-1,5-dihidro-3,6-dimetil-imidazo[2,1 -bjkinazolin-2( 3H)-on-hidroklorid

0,93

11

6,2

L-l,5-dihidro-3-hidroximetil-6-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid

—

—

14

II. táblázat

Inotrópia

! Szívfrekvencia

Teszt-vegyület

Dózis

mg/kg

A”/.

perc

!

A“/.

Perc

D-6-klór-l,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid

D-l,5-dihidro-3,6-dimetil-imidazo[2,l-b]kinazolin-5

93 í

i

145

28

[

115-2(3H)-on-hidroklorid

L-1,5-dihidro-3,9-dimetil-imidazo[2,1 -bjkinazolin!

10

82 !

440

63 ;

1

480-2(3H)-on-hidroklorid j

10

43 i

120

16 1

100

I. példa

II, 8 g N-(2-amino-3-metíI-benzil)-L-aIanin-etiIészter és 30 ml etanol oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 5,3 g brómcián és 10 ml etanol oldatát adjuk.

A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel elegyítjük és 3 n ammóniumhidroxid hozzáadása közben keverés közben 50 meglúgosítjuk. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 3 x 100 ml metilénkloriddal extraháljuk.

A szerves extraktumokat 2 x 150 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott L-l,5-dihidro-3,9- 55 -dimetil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on 259—261 C°on olvad, [a]D= +15,5° (c= 1%, metanolban).

A kapott bázist 1 n sósav és acetonitril 3: 1 arányú elegyéből átkristályosítva a 272—275 C°-on bomlás közben olvadó hidrokloridot kapjuk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

91,8 g L-alanin-etil-észter-hidroklorid és 300 ml vízmentes etanol oldatához 30 perc alatt 120 ml trietilamin és 200 ml vízmentes etanol oldatát csepegtetjük. A re- 65

akcióelegyet 60C°-ra melegítjük; átlátszó oldat keletkezik. Az oldathoz 1 óra alatt 55,5 g 3-(klór-metil)-2- -nitro-toluolnak 300 ml vízmentes etanollal képezett 45 oldatát csepegtetjük. A hőmérsékletet 80 C°-ra emeljük, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 600 ml vízben oldjuk. Az oldatot metilénkloriddal háromszor extraháljuk és az extraktumokat egymásután vízzel, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk (eluálószer: 5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-elegy). Sárga olaj alakjában N-(3-metil-2-nitro-benzil)-L-a!anin-etilésztert kapunk, [a]D 36° (c=l%, metanolban).

26,6 g N-(3-metil-2-nitro-benzil)-L-alanin-etilésztert 100 ml vízmentes etanollal képezett oldatában 2 g 10%- 60 os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 5 óra alatt 6,7 liter. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Sárga olaj alakjában N-(2- -amino- 3-metil-benzil)-L-alanin-etilésztert kapunk. [®1d= —^2,6° (c=l%, metanolban).

3