177643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazokinazolinok előállítására
3 177643 4 pl. az (la) és (lb) általános képletű tautomerek — előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletű Vegyületek és tautömerjeik — pl. az (la) és (Ib) általános képletű tautomerek — racém és optikailag aktív alakban lehetnek jelen. Találmányunk a racém és optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására egyaránt kiterjed. Az (I) általános képletű VegyUletek fiziológiai szempontból elviselhető sói pl. ásványi savakkal (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok), szerves szulfonsavakkal (pl. alkilszulfátok vagy arilszulfátok) vagy karbonsavakkal (pl. sztikcinátok, tartarátok, cifrátok vagy maleátok stb.) képezett sók lehetnek. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R5 kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel) brómciánnal reagáltatunk; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) ammóniával kezelünk. A (II) általános képletű vegyületek és brómcíán reakcióját célszerűen melegítés közben oldószeres közegben (pl. egy kis szénatomszámú alkoholban mint pl. etanúiban) hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyületek és ammónia reakcióját célszerűen melegítés közben valamely oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholok mint pl. etanol, vagy víz) végezhetjük el. Az R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel halogénezhetjük. így pl. oly módon járhatunk el, hogy egy 6-, 7-, 8- és 9-hely2etben helyettesítetlen (Î) általános képletű vegyület oldatát brómmal kezelve a megfelelő 7-bfóm-vegyülethez jutunk. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá a B- reakciósémán feltüntetett eljárással is előállíthatjuk. A képletekben Z oxigén- vagy kénatomot jelent; M jelentése ammónlumcsoport, kálium- vagy nátriumatom és a többi szimbólum jelentése a korábbiakban megadott. A (II) általános képletű vegyületek is újak. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket a C-reakciósémán feltüntetett eljárással, illetve â példákban megadott eljárásokkal és azokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő. A képletekben X jelentése halogénatom és a többi szimbólum jelentése a korábbiakban megadott. Az (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és fiziológiai szempontból megfelelő sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületek pl. vérlemezkék aggregációját gátolják és trombózis megelőzésére alkalmazhatók. Ezenkívül a vérkeringésre hatnak. Az (I) általános képletű vegyületek számottevő tachycardia nélkül mutatott pozitív Inötrop hatásuk révén szívelégtelenség és szívgyengeség kezelésére és megelőzésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket is sóikat ö gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Iners hordozóanyagként pl. víz, zselatin, gürniarabikum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. szolgálhat. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kehőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió Vagy emulzió) alakban formülázhatók. A készítmények adott esetben stefile2hetők illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy púdereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket előnyösen oráüsah adagolhatjuk. Felnőtteknél a napi orális dózis általában kb. 0,5—30 mg/kg és a parenterális dózis általában kb. 0,05—10 mg/kg. Az aggregációgátló hatást Bom [Nature 194, 927 (1962)] valamint Michal és Bom [Nature 231,220 (1971)] aggregöméteres módszerével határozzuk meg. Kísérleti paraméternek a maximális aggregációs sebességet tekintjük és a hatásos koncentrációt (ED50) a dózis-hatás görbéből állapítjuk meg. Citráttaí (10,6 millimól) megbontott vénás vérből centrifugálással emberi plazmát nyerünk. 0,18 ml plazmát a teszt-vegyülét vizes Szuszpenziójával (10 {jl!) elegyítünk, 10 percen át 37 C°-on inkubálunk, majd az aggregációt 10 jxl kolíagén-fibril-szuszpenzió hozzáadásával indítjuk be. Citráttaí (9 millimól) megbontott artériás vérből centrifugálással házinyűl-plazmát készítünk. 1 ml plazmát 10 ptl tesztvegyület-oldattál elegyítünk és 1 percen át 37 C°-on inkubáljuk, majd 8 jxl kollagén-fibrll-szUSZ- penziót vagy 10 {4.1 adenozindifoszfátöt (ADF) adunk hozzá IO“4 mólos rtátriumklorid-oldátban. Kontroliértékként dimetilszulfoxiddal inkubált plazma szolgál. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A pozitív inotrop hatást ébren levő juhászkutyán orális teszt-vegyület adagolás mellett mérjük. E célból az állatokat beültetett nyomás-telemetfiás-rendszerrel szereljük fel és a nyomásfelvevőt a bal kamrában rögzítjük. A balkamra-nyomást a beültetett rádióadón keresztül továbbítjuk az állat szervezetéből és megfelelő antenna- és vevőrendszer segítségével felfogjuk, demoduláljuk és erősítjük. A batkamra-nyomás (LVP) emelkedő szárának differenciálásával számítjuk ki aZ összehúzódóképesség paramétereként szolgáló maximális nyomásemelkedési sebességet (dLVP/dtmax). A szívfrekvenciát egyidejűleg kardiotachográfon feljegyezzük. Inotropia alatt megadjuk a dLVP/dtmax százalékos változását (A%) és a hatás időtartamát (perc). Tachycardia alatt a sztvfrekvenciának a teszt-vegyület beadása utáh bekövetkező százalékos változását (A%) és a hatás időtartamát (percben) adjuk meg. Az eredményeket a H. táblázatban közöljük. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
