177640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új balra-forgató 3-fenoxi-morfinán-származékok előállítására
17 177640 18 zol, 2,4 g káliumkarbonát és 3 g szemcsés réz elegyét rozsdamentes acélból készült berendezésben 8 napon át 120 C°-on melegítjük. A tartályt lehűlés után kinyitjuk és a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 10 n nátriumhidroxidoldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A fekete maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(m-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 131— 140 C°/0,15 Hgmm, [«]“ -56,79° (c=l,04%, metanolban). 0,4 g (0,001 mól) fenti bázis és 2 ml aceton oldatát 0,2 g d-borkősavnak 10 ml acetonnal képezett oldatával elegyítjük. A kiváló nyers tartarátot acetonból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(m-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát hemihidrát 121—123 C°-on olvad, ^ 18,61° (c=l,03%, metanolban). 29. példa 1,7 g (0,005 mól) (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 25 ml toluol oldatához szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverés közben 2,5 g ciklopropánkarbonsavklorid és 15 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 13 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 500 ml éter és 200 ml 4 n sósav között megosztjuk. Az éteres oldatot híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyers (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N -ciklopropilkarbonil-morfinánt kapunk, melyet további tisztítás nélkül vetünk alá redukciónak. 0,2 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 1,0 g (0,002 mól) (—)-3- -(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. A vizes oldatot 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán analitikai tisztaságú mintája 210—220 C°-on) (0,1 Hgmm desztillál át, [a]o=—57,34° (c=0,52%, metanolban). 0,5 g (0,001 mól) fenti bázist etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A nyers hidrokloridot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid 226—227 C -on olvad (bomlás), [a]” - = —71,18° (c=l,00%, metanolban). 30. példa 1,9 g (0,005 mól) (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán 25 ml toluollal képezett oldatához szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 2,9 g ciklopropánkarbonsavklorid és 12 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben 13 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. Az éteres oldatot híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Az olajos maradékot ledesztilláljuk: a kapott (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán forráspontja 170 C°/0,05 Hgmm. A kapott terméket további tisztítás nélkül vetjük alá redukciónak. 0,4 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 2,2 g (0,005 mól) (—)-3- -(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. A vizes oldatot 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán analitikai tisztaságú mintája 215—■ 220 C°-on/0,25 Hgmm desztillál át, [a]p = -77,78 ’ (c=0,45%, metanolban). 1,5 g (0,004 mól) fenti bázist etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A nyers hidrokloridot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid 204—206 C’-on olvad, [x]jj = = —60.50° (c=0,99%, metanolban). 31. példa 2,4 g (0,01 mól) (—)-3-hidroxi-morfinán és 60 ml, kálium-hidroxid felett szárított piridin oldatát keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 4 napon át 4,5 g bróm-benzol, 3,5 g porított vízmentes kálium-karbonát és 3,2 g szemcsés réz elegyével visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml éter és 2 x 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist 2 <50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Nyers (—)-3-fenoxi-morfinánt kapunk. 0,1 g (0,3 mól) fenti bázist etilacetátos oldatban száraz hidrogén-klorid gázzal kezelünk. A nyers hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (—)-3- -fenoxi-morfinán-hidroklorid 321—323 C-on olvad. [a]£= -35,2° (c= 1,00, metanol). 32. példa 1,1 g (0,003 mól) (—)-3-fenoxi-morfinán, 0,75 g vízmentes kálium-karbonát és 5 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 0,372 g 1-klór-butánt adunk. A reakcióelegyet 6 napon át nitrogén-atmoszférában 70—75 C°-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml éter és 30 ml víz között megosztjuk. Az éteres fázist 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers (—)-3-fenoxi-N-butil-morfinánt analitikai tisztaságú minta előállítása céljából ledesztilláljuk. F. p.: 220— 5 10 15 20 25 30 35 40] 45 50 55 60 65 9
