177640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új balra-forgató 3-fenoxi-morfinán-származékok előállítására
13 177640 14 bonsavklorid és 25 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet előbb szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot éter és híg sósav között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 230—240 C°/0,05 Hgmm, [a]” = = -173,45° (c=0,99%, metanolban). 16. példa 0,4 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 15 perc alatt 4,6 g (0,011 mól) (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. A savas fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 190—200C°/0,1 Hgmm, Md = -89,07° (c=0,99%, metanolban). 2,6 g (0,007 mól) fenti bázist éteres közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A kiváló nyers hidrokloridot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid olvadáspontja 186—188 C°, [a]“ ■= —67,16° (c=l,00%, metanolban). 17. példa 253,9 g (0,935 mól) (—)-l-(p-metoxi-benzil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin és 1,2 liter dietilénglikol elegyét 80—100 C°-ra melegítjük, majd káliumhidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 210C°-ra melegítjük és keverés közben állandó nitrogén-áramban 36 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A vízgőzt időnként kiengedjük — ha ezt elmulasztjuk, a belső hőmérsékletet nem lehet a kívánt 210 C°-os értéken tartani. A bamásfekete oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 600 ml vízzel hígítjuk és 400 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, majd tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót 4 x 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott (-)-l-(p-hidroxi-benziI)-2-metil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-heptán elegyből történő kristályosítás után 119—120C°-on olvad, Md“ —36,01° (c=0,98%, metanolban). 18. példa 2,4 g (0,009 mól) (—)-l-(p-hidroxi-benzil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin és 10 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 3,1 g brómbenzollal, 2,0 g káliumkarbonáttal és 0,1 g szemcsés rézzel 9 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml éterrel elegyítjük, majd az éterben oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet 2 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott (—)-l-(p-fenoxi-benzil)-2-metil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin analitikai tisztaságú mintája 120C°-on/0,15 Hgmm forr, Md = — 18,53° (c= 1,14° metanolban). 1,0 g (0,003 mól) fenti vegyület és 5 ml éter oldatához 0,3 g oxálsav éteres oldatát adjuk. A nyers oxalátot etanolból átkristályosítjuk. A kapott (-)-l-(p-fenoxi-benzil)-2-metil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-oxalát 160—162C°-on olvad, [a]” —37,17° (c 1,00" „, metanolban). 19. példa 0,5 g (0,002 mól) (—)-l-(p-fenoxi-benzil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin és 5 ml 99"0-os foszforsav elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 3 napon át 135 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Nyers (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinánt kapunk. 20. példa 3,9 g (0,01 mól) (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán és 50 ml toluol oldatához szobahőmérsékleten 6,9 g ciklobutánkarbonsavklorid és 30 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 12 napon keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd egymás után 4 n sósavval, vízzel és 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, (—)-3-fenoxi-N-ciklobutilkarbonil-morfinán marad vissza. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 220 C /0,1 Hgmm, Md - 163,25° (c ^ 0,98//,, metanolban). 21. példa 0,4 g lítiumalumíniumhidrid és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 2,1 g (0,005 mól) (—)-3- -fenoxi-N-ciklobutilkarbonil-morfinán és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 50 ml éterben oldjuk. Az oldatot 75 ml 4 n sósavval extraháljuk. A vizes oldatot 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 75 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Nyers (—)-3-fenoxi-N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
