177640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új balra-forgató 3-fenoxi-morfinán-származékok előállítására
177640 12 tartarát-etanolát 135—138 C°-on olvad, [x]^ =— 19,21° (c= 1,26%, metanolban). 11 9. példa 2,5 g (0,007 mól) (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 25,0 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 80 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers bázist etilacetát-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott tiszta (—)-3-(o-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán 167—168C°-on olvad, = — 52,91 (c= = 1,07%, metanolban). 0,152 g (0,001 mól) fenti bázist és 0,07 g d-borkösavat 1 ml forró etanolban oldunk és szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kiváló nyers sót etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát-etanolát 111—112C°-on olvad, [a]“ = — 15,96° (c= 1,07%, metanolban). 10. példa 6,4 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 30 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 10,0 g l-bróm-2-nitro-benzollal, 6,0 g káliumkarbonáttal és 0,3 g szemcsés rézzel 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 5 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot kloroform és 5 n nátriumhidroxidoldat között ismét megosztjuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-nitro)-fenoxi-N-metil-morfinán 158— 160C°-on olvad, [a&5=-53,16° (c=0,99%, metanolban). 2,0 g (0,005 mól) fenti bázist etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A kapott nyers hidroklorid etilacetátos kristályosítás után 155— 157 C°-on bomlás közben olvadó (—)-3-(o-nitro)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid-hemihidrátot ad, [a&5= = — 32,62° (c=0,99%, metanolban). 11. példa 5,1 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 17,0 g p-fluor-bróm-benzollal, 4,1 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 5 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kétszeres mennyiségű éterrel elegyítjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml forró hexánban szuszpendáljuk és leszűrjük. A szűrletet előbb 5 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, végül szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot hexánból kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(p-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán 102— 104 C°-on olvad, 53,36° (c -1,00%, metanolban). 4,0 g (0,01 mól) fenti bázisból száraz hidrogén-klorid gázzal nyers hidrokloridot képezünk, mely etilacetátos átkristályosítás után 162—164C°-on olvadó (—)-3-(p-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid-hemihidrátot szolgáltat, [a]p = — 34,83° (c=0,98%, metanolban). 12. példa 2,0 g (0,007 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 10 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 3,5 g o-fluor-bróm-benzollal, 2,0 g káliumkarbonáttal és 2,0 g szemcsés rézzel 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kétszeres mennyiségű éterrel elegyítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml éterben felvesszük és 5 n nátriumhidroxidoldattal mossuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után nyers (—)-3-(o-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 113— 115C°-on olvad, [a]^5 —48,67' (c=0,95%, metanolban). 2,5 g (0,007 mól) fenti termék éteres oldatához 0,7 g oxálsav és 25 ml éter oldatát adjuk. A nyers oxalátot etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát 180—182 C°-on olvad, [<x3§f = — 30,98° (c=l,00%, metanolban). 13. példa 2.3 g (0,007 mól) (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán, 150 ml benzol és 0,35 g káliumkarbonát elegyéhez 3,3 g klórhangyasav-2,2,2-triklór-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés közben 6 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és 4n sósavval extraháljuk. A szerves fázist híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (—)-3-fenoxi-N-triklórkarbetoxi-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 230—240 C°/0,05 Hgmm, [ag = -119,65° (c = =0,95%, metanolban). 14. példa 3.4 g (0,007 mól) (—)-3-fenoxi-N-triklórkarbetoxi-morfinán és 40 ml 90%-os ecetsav oldatához 2,0 g cinkport adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot 4 n sósavval extraháljuk. A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformot eltávolítjuk és a nyers hidrokloridot etanolból kristályosítjuk. A kapott (—)-3- -fenoxi-morfinán-hidroklorid 322—324 C°-on olvad, [«]£ = -33,88° (c=l,00%, metanolban). 15. példa 3,7 g (0,011 mól) (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán és 50 ml toluol oldatához 5 C°-on 5,8 g ciklopropánkar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
