177640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új balra-forgató 3-fenoxi-morfinán-származékok előállítására
9 177640 10 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot előbb 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3- -(p-metil)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 125— 140 C°/0,15 Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 94—96 C -on olvad, [a]D = — 55,98° (c =1,00%, metanolban). 3,3 g (0,01 mól) fenti bázis és 5 ml etilacetát oldatát száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatva 3,3 g nyers hidrokloridot kapunk. Etilacetátos átkristályosítás után 223—224 C°-on olvadó (—)-3-(p-metil)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidrokloridot kapunk, [a]“= — 37,85° (c= =0,69%, metanolban). 4. példa 5,1 g (0,02 mól) (— )-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,5 g p-bróm-anizollal, 4,01 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 7 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml éter és 100 ml 10 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán 139—155C°-on/0,15 Hgmm forr. Éteres kristályosítás után 130—132C° olvadáspontú tiszta terméket kapunk, [aj?=—51,59° (c= =0,99%, metanolban). 2,0 g (0,006 mól) előző bázisból etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal nyers hidrokloridot képezünk, mely etilacetátos átkristályosítás után 170— 172C°-on olvad. A kapott (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid forgatóképessége [a]” = = — 34,22° (c=0,99%, metanolban). 5. példa 5,1 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,5 g m-bróm-anizollal, 4,1 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 10 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez kétszeres mennyiségű étert adunk, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 5 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 145—160 C°/0,1 Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 88—90C°-on olvad, [a]“=-61,81° (c=l,00%, metanolban). 1,5 g (0,04 mól) fenti termék éteres oldatához 0,4 g oxálsav éteres oldatát adjuk. A nyers oxalátot etanoléter elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfin-oxalát 148—150 C°-on olvad, Md“—39,60° (c=l,00%, metanolban) 6. példa 5,1 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,5 g o-bróm-anizollal, 4,1 g káliumkarbonáttal és 5,0 g szemcsés rézzel 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 5 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 165 C°/0,2 Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos kristályosítás után 87—89C°-on olvad, [aß5 =-59,32° (c=l,16%, metanolban). 2,7 g (0,01 mól) fenti bázis éteres oldatához 0,7 g oxálsav éteres oldatát adjuk. A nyers oxalátot etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát 185—187 C°on bomlás közben olvad, (a]£5= — 37,19° (c=0,99%, metanolban). 7. példa 2,0 g (0,005 mól) (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 20 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterrel kezeljük, majd szűrjük. A kapott (—)-3- -(p-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán analitikai tisztaságú mintája etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 188—190C°-on olvad, [a]“ = —51,6° (c=0,86%, metanolban). 1,4 g (0,004 mól) fenti termék 10 ml etilacetáttal képezett oldatát száraz hidrogén-klorid gázzal kezeljük. A nyers hidrokloridot etanol-atilacetát elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(p-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid 160—163 C°-on bomlás közben olvad, [a]o = —34,55° (c=0,99%, metanolban). 8. példa 3,8 g (0,01 mól) (—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 30 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percig 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradék (->3-(m-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinánból áll; a termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 212—214C°-on olvad, [a]g= -53,13° (c= 1,00%, metanolban). 2,2 g (0,01 mól) fenti termék etanolos oldatához 1,0 g d-borkősav és 20 ml etanol oldatát adjuk. Az oldatot éterrel hígítjuk és a kiváló kristályokat összegyűjtjük. A nyers sót etanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(m-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
