177640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új balra-forgató 3-fenoxi-morfinán-származékok előállítására

7

Í77640

8

analgetikus hatást mutatnak (ED50 alakjában kifejezve). (_)-3-fenoxi-N-metil-morfinán-tartarát (ED50=

= 2,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(p-metil)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid

(ED50 23 mg/kg, s. c.);

(_)-3-(p.metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid

(ED50=2,1 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fenoxi-N-ciklobutilmetil-morfinán-hidroklorid

(ED50= 15,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fenoxi-N-fenetil-morfinári-oxalát (E05O=

= 2,6 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fenoxi-N-[2-(2-furil)-etil]-morfinán-oxalát

(ED50=0,94 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fenoxi-N-[2-(2-tienil)-etil]-morfinán-szulfát

(EDS0=9,6 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(m-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát

(EDS0= 1,85 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid (ED50=1,17 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid (ED50=1,15 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát (ED50=2,5 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát (ED50=0,49 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(p-hidroxi)-fenoxi-N'metil-morfinán-hidroklorid (ED50=1,3 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(m-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát (ED50=9,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát (ED50= 1,8 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-nitro)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklofid (EDS0=2,8 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(p-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid (ED50= 1,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát (EDso=3,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-pentafluor-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát (EDS0=9,2 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid (17), ED50=1,7 mg/kg, s. c.) és kodein (ED50=3,9 mg/kg, s. c.).

Az (1) általános képletű vegyületek a morfin-anatgéziával szemben hatékonynak bizonyultak. A morfin-antagonista hatást az egérfarkcsóváló teszttel („mice tail flick test”) igazoljuk. A teszt a narkotikum-antagonizmus mérésére szolgál. A teszt-vegyületet morfinszulfát beadagolása előtt 10 perccel szubkután adjuk be. A reakcióidő százalékos értékelését minden tesztben 10 mg/kg s. c. morfinszulfátra határozzuk meg és a tényleges százalékos növekedést a morfinanalgézia százalékos antagonizmusának kiszámítására használjuk. A százalékos antagonizmust Harris és Pierson képlete szerint számítjuk ki [J. Pharmakol. Exp. Ther. 143: 141, (1964)]. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek egyik reprezentatív képviselője — a (—)-3- -fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid — felhasználása esetén morfinantagonista hatást kapunk, mely az EDso=40,28 mg/kg s. c. értékből kitűnik.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

A példákban alkalmazott „éter” kifejezés „dietiléteí”-f jelent.

I. példa

6,0 g (0,0023 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán, 60 ml frissen desztillált piridin, 4,8 g káliumkarbönát,

9,0 g hexafluor-benzol és 6,0 g szemcsés réz elegyét rozsdamentes acélból készült berendezésben 7 napon át l20C°-on melegítjük. Lehűtés után a berendezést kinyitjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 700 ml éter és 5 n vizes nátriumhidroxidoldat között megosztjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot 200 ml hexánnal extraháljuk. A hexánt ledesztilláljuk, majd a maradékot (5,0 g) semleges agyagon (75 g) kromatografáljuk és metilénkloriddal, dietiléterrel és etilacetáttal eluáljuk. A frakciók egyesítése után az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Nyers (—)-3-pentafluor-fenoxi-N-metil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 150—160C°/Ö,1 Hgmm, [a]“= = — 39,69° (c=l,21%, metanolban).

3,6 g fenti bázis (0,01 mól) és 20 nil díetiléter oldatához 0,8 g oxálsavnak 20 ml éterrel képezett oldatát adjuk. A nyers oxalátot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (—)-3-pentafluor-fenoxi-N-métil-morfinán-oxalát-hemihidrát 157—160C°-on olvad, [a]“=

= —24,50° (c= 1,00%, metanolban).

2. példa

10,2 g (0,04 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 240 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 18,5 g brómbenzollal, 13,8 g káliumkarbonáttal és 13,0 g szemcsés rézzel 8 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml éter és 200 ml 5n vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3- -fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 180—185 C°/

/0,1 Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 87—88 C°-on olvad, [afè5= = —60,10 (c=0,01%, metanolban).

10.0 g (0,03 mól) fenti bázis és 150 ml éter oldatát

3,2 g oxálsavnak 100 ml éterrel képezett oldatával elegyítjük. A nyers oxalátot etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát 184— 185 C°-on olvad (bomlás); [a]“ = —35,47° (c=l,00%, metanolban).

7.0 g (0,02 mól) fenti bázis és 25 ml aceton oldatához keverés közben 3,5 g D-borkősavnak 75 ml acetonnäl képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül 0—5 C°-on keverjük. A tartarát-sót leszűrjük és 40 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát 131—133 C°-on ölvad, [a]“ = ~ 20,08° (c=0,99%, metanolban).

3. példa

5,0 g (0,019 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfmán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmószférában 6,4 g p-bróm-toluoflal, 4,0 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 9'napöh át

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4