177640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új balra-forgató 3-fenoxi-morfinán-származékok előállítására
5 177640 6 sen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót általában gyenge szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra előnyösen alkálifémkarbonátokat és -hidrogénkarbonátokat (pl. kálium- vagy nátriumkarbonátot) alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Eljárásunk f) változata szerint egy (VII) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben (előnyösen poláros oldószerben) valamely X—R7 általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R7 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport vagy valamely —CH2(CH2)p— —R2 általános képletű csoport és X halogénatom). R7 helyén valamely —CH2—(CH2)p—R2 általános képletű csoportot tartalmazó X—R7 általános képletű vegyületek [azaz (X) általános képletű vegyületek — ahol R2, X és p a fenti jelentésű —] felhasználása esetén a reakciót szobahőmérséklet és 300 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 120—300 C°-on végezhetjük el. Reakcióközegként bármely, 120—300 C° forráspontú iners szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatunk magas forráspontú poláros oldószereket (pl. dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot). A reakciót bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra bármely szokásos szervetlen alkálifém-bázis (pl. nátrium- vagy káliumkarbonátot vagy -hidrogénkarbonátot) alkalmazhatunk. Erős tercier aminok (pl. trietilamin vagy diizopropiletilamin) is felhasználhatók. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, a reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végezhetjük el, vagy előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az R7 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó X—R7 általános képletű vegyületek és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját a fenti körülmények között végezhetjük el. Eljárásunk g) változata szerint egy (VII) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel iners szerves oldószerben — előnyösen poláros oldószerben — reagáltatunk. Reakcióközegként bármely poláros oldószer (előnyösen benzol, toluol, metilénklorid) alkalmazható. A reakciót bázis jelenlétében végezzük el. E célra előnyösen szerves bázisokat (pl. trietilamint, piridint stb.) alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező és szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. Eljárásunk A) változata szerint a (XIII) általános képletű vegyületek ciklizációját erős ásványi savval történő kezeléssel végezzük el. E célra bármely erős ásványi savat (pl. foszforsavat, kénsavat vagy sósavat, előnyösen foszforsavat) alkalmazhatunk. Az alkalmazott ásványi sav a reakcióközeg szerepét is betöltheti. A hőfok és nyomás nem döntő tényező. A reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson vagy 250 C°-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen 100—200 C°on dolgozhatunk. A (XIII) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és valamely (XI) általános képletű vegyületből (ahol Rj jelentése az előzőekben megadott és R9 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) kiindulva egy (XII) általános lcépletű közbenső terméken (ahol R, R| és n jelentése a korábbiakban megadott) keresztül állíthatók elő. A (XI) általános képletű vegyületet éter-hasítással alakítjuk a (XII) általános képletű vegyületté. E célra bármely szokásos éterhasító módszer felhasználható. A (XI) általános képletű vegyületet előnyösen alkálifémhidroxiddal (pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal) reagáltatjuk valamely éterben (pl. diglimben). A reakciót általában a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A kapott (XII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással alakítjuk a (XIII) általános képletű vegyületté. A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál ismertetett módon hajthatjuk végre. A (II), (IV) és (X) általános képletű közbenső termékek ismertek, vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. borkősav, oxálsav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, borostyánkősav, hangyasav, ecetsav stb.) gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik értékes analgetikumok és/vagy narkotikum-antagonisták. E vegyületek orális vagy perorális adagolás esetén ugyanolyan módon csökkentik a fájdalmat, mint a kodein. Az (I) általános képletű vegyületek nem bonthatók le kémiailag hozzászokást előidéző vegyületekké (pl. Dromoran). Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a standard gyógyászati készítmények alakjában formulázhatjuk. E készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A gyógyászati készítmények előállításához a szokásos gyógyászati segédanyagokat, pl. szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat alkalmazhatjuk (pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, mész, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok stb.). A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, kúp, kapszula), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatók. A készítmények gyógyászati segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket). A gyógyászati készítményekhez további, gyógyászatilag hatásos anyagokat is adhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa a hatóanyag erősségétől, az adagolás módjától és a beteg súlyától függ. Az alkalmazandó dózis nagyságára nehezen adhatók meg határértékek; mindenkor a kívánt gyógyászati hatást kifejtő mennyiségű hatóanyagot kell alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása előnyösen orális úton történik. A napi orális hatóanyag dózis általában Kb. 0,01—0,15 mikrogramm/kg (nap) testsúly. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes fájdalomcsillapító szerek. Az analgetikus hatékonyság a „fenilkinon rángatódzó (writhing) teszt” segítségével határozható meg [Sigmund és tsai : Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95, 729 (1957)]. E teszt szerint az (I) általános képletű vegyületek szignifikáns fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki és egerek kémiai úton előidézett intraabdominális fájdalomérzetét csökkentik. EDjo-nek azt az értéket tekintjük, mely a fájdalomtól való összegömyedés össz-számát 50%-kal csökkenti. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek kodeinnel összehasonlítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
