177640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új balra-forgató 3-fenoxi-morfinán-származékok előállítására
177640 4 ben R és n a fenti jelentésű és X jelentése halogénatom): vagy b) R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyilletek előállítása esetén (ahol Rj és n jelentése az előzőkben megadott), valamely (I—A) általános képletű étert (mely képletben n és Rj jelentése a fent megadott és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) éter-hasításnak vetünk alá ; vagy c) Rí helyén valamely —CO—(CH2)P—R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R2 és p jelentése a fent megadott), valamely (I—C) általános képletű vegyületet (mely képletben n és R jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R2, p és X jelentése a fent megadott ; vagy d) R, helyén valamely —CH2—(CH2)p—R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R2 és p jelentése a fent megadott), valamely (I—E) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R, R2, p és n jelentése a fent megadott); vagy e) R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R és n jelentése a fent megadott), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavban cinkkel kezelünk; vagy f) R, helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy egy —CH2—(CH2)p—R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R2 és p jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely X—R7 általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —CH2—(CH2)p—R2 általános képletű csoport és X, R2 és p jelentése a fent megadott); vagy g) Rj helyén valamely —CO—(CH2)p—R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R2 és p jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X, p és R2 jelentése a fent megadott); vagy h) valamely (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R és n jelentése a fent megadott) ciklizálunk: és kívánt esetben valamely, az a)—h) eljárásváltozatok bármelyike szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk. Eljárásunk aj változata szerint egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót réz-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szerves oldószerben és szervetlen alkálifémbázis jelenlétében végezzük el. Reakcióközegként elvileg bármely szokásos iners szerves oldószer felhasználható (előnyösen nitrobenzolt, kollidint, diglimet vagy tercier aminokat alkalmazhatunk). A tercier aminok közül a ciklikus tercier aminok (pl. piridin) és tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminok (pl. trimetilamin, trietilamin stb.) jöhetnek tekintetbe. A reakciót — mint már emlí3 tettük — szervetlen alkálifém-bázis jelenlétében végezzük el. E célra előnyösen alkálifémhidroxidokat (pl. kálium- vagy nátriumhidroxidot), alkálifémkarbonátokat és -hidrogénkarbonátokat (pl. nátriumkarbonátot, kálium karbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot) alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyultak a gyenge bázisok (pl. káliumkarbonát). A reakciónál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, így szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, vagy kívánt esetben melegítés közben dolgozhatunk. A reakciót előnyösen 100— 250 C°-on hajthatjuk végre. A reakciót rézkatalizátor jelenlétében végezzük el. E célra pl. réz(II)kloridot, réz(II)bromidot, réz(Il)szulfátot, réz(I)jodidot, vagy rézbronz és fémréz keverékét alkalmazhatjuk. Előnyösen szemcsés rezet használhatunk. Az R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával csak gyenge kitermeléssel állíthatjuk elő. Ezért e vegyületek előállítása előnyösen b) eljárás-változatunkkal történik. Eljárásunk b) változata szerint egy (I—A) általános képletű vegyületet (R helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület) éter-hasítással egy (I—B) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol Rj és n jelentése az előzőekben megadott). A reakciót bármely szokásos éter-hasítási módszerrel elvégezhetjük. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (I—A) általános képletű vegyületet diglimben káliumhidroxiddal kezeljük, vagy piridin-hidrokloriddal vagy ecetsavban vizes hidrogénbromiddal hozzuk reakcióba. A reakciónál az éterhasításnál használatos körülmények között dolgozhatunk. A reakciónál arra kell ügyelnünk, hogy a fenoxi-csoport ne hasadjon le és ne keletkezzenek hozzászokás veszélyét magukban rejtő narkotikus hatású termékek. Eljárásunk c) változatát magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben és iners szerves oldószer jelenlétében végezzük el. Reakcióközegként bármely szokásos iners szerves oldószer felhasználható, előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) alkalmazhatunk. Eljárásunk d) változata szerint a redukciót erős, alkálifémhidrid típusú redukálószerekkel [pl. alkálifémalumíniumhidridek, mint pl. lítiumalumíniumhidrid ; vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-alumíniumhidridek, pl. diizobutilalumíniumhidrid] végezhetjük el. A redukciót az alumíniumhidrides redukcióknál használatos körülmények között hajthatjuk végre. Eljárásunk e) változata szerint egy (VI) általános képletű vegyületet cinkkel kis szénatomszámú alkánkarbonsavban történő kezeléssel egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk. A kis szénatomszámú alkánkarbonsav az oldószer szerepét tölti be. E célra szokásos kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat alkalmazhatunk (pl. ecetsav, propionsav stb). A reakciónál a nyomás és hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, vagy 100C°-nál magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületek újak és előállításuk egy (I—C) általános képletű vegyület és klórhangyasavtriklóretilészter reakciójával történik. A reakciót bármely iners szerves oldószerben elvégezhetjük, előnyö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
