177591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-10-metoxi-lumilizergol-származékok előállítására
3 177591 4 sós, egyszerű, és olyan vegyületek előállítására is alkalmas, amelyekben R jelentése furil-csoport. A találmány szerinti, az (I) általános képletö 1-metil-10-metoxi-lumilizergol-származékok (ahol R jelentése furil- vagy adott esetben brómatommal helyettesített piridil-csoport) előállítására vonatkozó eljárás, a következő műveletekből áll : a) a lizergol metanolos oldatának besugárzásával a (IX) képletű lizergolt a (X) képletű lOa-metoxi-tumilizergollá alakítjuk át; b) a (X) képletű vegyületet egy metilezőszerrel az indol nitrogénatomnál metilezzük és ily módon a (X) képletű l-metil-származékot állítjuk elő; c) az alkoholra vonatkoztatott, moláris feleslegben alkalmazott valamely R—COOH általános képletű karbonsavval, ahol R jelentése a fenti, reagáltatjuk a (XI) képletű alkoholt. A szintézis kiindulási anyaga egy természetes termék, a lizergol, mely az Ipomoea (hajnalka) számos speciesének magjaiból extrakcióval könnyen kinyerhető. Egy ilyen nyerstermék felhasználása fontos előnyökkel jár a lizergsav alkalmazásával szemben, mivel a lizergol a 8-helyen nem izomerizálódik, és már rendelkezik azzal a kémiai tulajdonsággal, mely hajlamossá teszi az észterezési reakcióra. A találmány szerinti eljárást a (3) reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (X) képletű lizergolt feloldjuk 5—20 térfogat% koncentrált kénsavat tartalmazó metilalkoholban, és a 3—5 súly/térfogat'X-os oldatot higanygőz vagy hasonló típusú UV lámpa segítségével besugározzuk. A reakciót valamely inert gáz atmoszférában, 10 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, 5—10 óra hosszat végezzük. A reakciókeverék jeges vízben való kicsapása és ammóniával való meglúgosítása után a (X) képletű 10a-metoxi-Iumilizergolt kloroformmal extraháljuk, metanolból vagy acetonitrilből átkristályosítjuk. így a (X) képletű vegyületet jó kitermeléssel kapjuk. A jelen eljárásnál a (b) művelet, az indol nitrogénatomon történő metilezés, úgy történik, hogy a (X) képletű vegyület 5—10 súly/térfogat%-os dimetilszulfoxidos oldatát egy finom eloszlású, káliumhidroxid egyenértéksúlynyi alkálihidroxid jelenlétében 10 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten metiljodiddal kezeljük. A reakció végén a reakciókeveréket vízzel felhígítjuk, és a (XI) képletű 1-rnetil-lOa-rnetoxi-lumilizergolt egy megfelelő szerves oldószerrel, mint‘például kloroformmal, extraháljuk. Ezután, a (c) művelet során, a (XI) képletű alkoholt tetrahidrofuránban feloldjuk, és az így nyert oldathoz kondenzálószerként csekély feleslegben alkalmazott diciklohexilkarbodiimidet és 1 mól (XI) képletű alkoholra számítva 2—4 mól mennyiségű karbonsavat adunk. A reakciót 20 C ‘ és 40 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le, és az észterezés végén a diciklohexilkarbamidot szűréssel elkülönítjük, a nem-reagált R—COOH általános képletű savat — ahol R a megadott jelentésű — vizes nátrium-hidrogén karbonáttal extraháljuk, sósavval való megsavanyftássai és szüléssel vagy oldószeres extrakció útján visszanyerjük a savat, majd a reakciótermék előállítása céljából az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A találmány szerinti eljárás észterezési műveleténél a karbonsavat közvetlenül felhasználhatjuk anélkül, hogy előzőleg egy funkcionális származékká, igy például a megfelelő savkloriddá, anhidriddé vagy fémsóvá átalakítanánk, és igy az eddig alkalmazott eljárás problémái és hátrányai kiküszöbölhetők, azaz közvetlenül alkalmazható a karbonsav az észterezéshez, akkor is, ha olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R jelentése furil-csoport, ugyanakkor az eljárás egyszerű és a terméket jó kitermeléssel kapjuk. Az eljárás előnye továbbá, hogy lehetővé teszi lizergol kiindulási anyag alkalmazását. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás részletesebb szemléltetésére szolgáinak, de nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 1. példa l-Metil-10a-metoxi-lumilizergol-8(5'-bróm)-nikitonát (I) általános képletű vegyület, ahol R-(a) képletű csoport a) 10x-metoxi lumilizergol (X) 50,35 g lizergolt 1500 ml, 40 térfogatrész metanol és 7,5 térfogatrész kénsav keverékében feloldunk, a keveréket 35—40 C°-ra felmelegíthetjük. Az oldatot fotokémia^ reakciók számára alkalmas reaktorba töltjük, nitrogéngáz atmoszférát alkalmazunk, a besugárzást megindítjuk, és a hőmérsékletet 20—40 C° értéken tartjuk. A fényforrás egy Phillips lámpa, HPLR—N, 250 W. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon, adszorbensként Silicagel GF254-et, eluálószerként metanol : triklórmetán : ammóniumhidroxid=20; 80:0,2 keveréket, X—254 nm-es UV fényt és előhívószerként Van Urk reagenst (Stahl 23, kiadó: Allen and Unwin Ltd, London, 1969, 869. oldal) használunk. A reakció végén a reaktor tartalmát 6 1 jeges vízbe öntjük, a keveréket 650 ml ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd 30—35 C°-on, csökkentett nyomás alkalmazásával betöményítjük. A visszamaradó anyagot 1400 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, és ily módon 45 g (80°/o-os kitermelés) lOa-metoxi-lumilizergolt nyerünk, melynek olvadáspontja 183—185 C°. b) (XI) képletű 1- Metil- lOa-metoxi-Iumilizergol 30,5 g száraz, finoman őrölt káliumhidroxidot és 250 ml dimetilszulfoxidot beleöntünk egy mechanikus keverővei, hőmérővel és hűtőberendezéssel ellátott reaktorba. A keveréket 10 percen át keverjük, majd 39 g (X) képletű lOa-metoxi-lumilizergolt adunk hozzá, a teverést 15—20 C°-on 45 percen át folytatjuk, és ezután cseppenként 9,8 ml metüjodidot adunk hozzá, és a hőmérsékletet 25—35 C°-on tartjuk. Miután a metiljodid hozzáadását befejeztük, a reakdóteverétet még körülbelül 45 peron át fcavetjök, ** 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
