177585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy benzimidazol származék ipari előállítására
3 177585 4 dal): A reakció első lépésben a kálcium-ciánamid hidrolízisével kezdődik, amelyet a klór-szénsav-észteres acitezés követ. Az így kapott karbo-etoxi-ciánamid-kálciumsót savas közegben reagáltatják orto-fenilén-diaminnal. Az eljárást a következőképpen vezetik: Kálcium-ciánamidot szobahőmérsékleten hidrolizálnak, majd 50 C°on klór-szénsav-észtert csurgatnak a reakcióelegyhez keverés közben. Szűrés után az oldatban levő karbometoxi-ciánamid-kálcium-sóhoz orto-fenilén-diamint adnak, és a reakcióelegy kémhatását sósavval pH=3,5-re állítják, majd a reakcióelegyet 90 C°-ra melegítik. Melegítés alatt a pH-értéket 2,5—3,1 között tartják sósav adagolással. A végterméket hűtés és szűrés után kapják. Hasonló módon, de pH=4 értéken játszatják le a reakciót a 167 242. sz. magyar szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint is. A fenti eljárások részletes tanulmányozása útján arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a mellékreakciók száma és mértéke jelentősen megnövekszik, ha a sójából savanyú formába átalakított karbo-metoxi-ciánamidot használjuk az addíciós reakció kiindulási anyagaként. A savas formában levő karbo-metoxi-ciánamid ugyanis dekarboxileződésre hajlamos (a reakcióelegy erősen habzik). így ciánamid keletkezik, amely orto-fenilén-diaminnal kondenzációs reakcióba lép 2-amino-benzimidazol keletkezése közben. A kitermelés tehát jelentősen csökken, két okból is. A kondenzációs reakció viszonylag alacsony konverzió mellett egyensúlyra vezet. Ezért a reakcióban keletkező ammóniát el kell távolítani a rendszerből. Az ammóniát sósav adagolással lehet legcélszerűbben megkötni. Ha azonban a reakció gyorsítása érdekében a reakcióelegy kémhatását pH =4-nél alacsonyabb értékre állítjuk be, akkor a karbometoxi-ciánamid is felszabadul stabilis sójából. A benzimidazolokkal foglalkozó irodalom útmutatása szerint a o-fenilén-diamin és nitrilek felhasználásával végrehajtott benzimidazol szintézisek átmeneti terméke az amino csoportnak a nitrilre történő addíciójával létrejövő amidin származék („The chemistry of heterocyclic compounds” 6. kötet (1953) 265. oldal). Találmányunk alapja az a felismerés, hogy megfelelő körülmények között hasonló módon játszódik le az ofenilén-diamin és a karbometoxi-ciánamid addíciója is. Ebben az esetben a közbenső vegyület (II) képletű guanidinszármazék. Megállapítottuk, hogy a (II) képletű guanidinszármazék nem stabilis és különféle bomlási reakciókra hajlamos. Ezek közül a savkatalizált ammónia-lehasadás a kondenzációs főreakció szempontjából kedvező, mert a stabilis 2-karbometoxi-amino-benzimidazolt eredményezi. A bomlási reakciók közül azonban savas közegben a dekarboxileződés is jelentősen meggyorsul. (Ezt a reakcióelegy erős habzása is jelzi.) Ha azonban a (II) képletű vegyület ciklizálását a fejlődő ammónia megkötéséhez szükséges savon felül csak katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végezzük, a 2- -karbometoxi-amino-benzimidazol keletkezése még megfelelő sebességgel játszódik le, de ugyanakkor a (II) képletű guanidin származék dekarboxileződéses bomlása a minimális mértékre csökken. A fentiek alapján megállapítottuk, hogy a reakciót olyan pH-tartományban kell végezni, ahol a karbometoxi-ciánamid még teljes mértékben só formában van jelen, a fejlődő ammónia egy része azonban sósav adagolás segítségével eltávolítható a rendszerből. Az ezzel a módszerrel előállított 2-karbometoxi-amino-benzimidazot nem tartalmaz mellékterméket, ezért butil-izocianáttal könnyen addíciós reakcióba vihető — jobb vízoldhatóság miatt — már 30—50 s.% aceton jelenlétében is. Találmányunk tárgya eljárás l-butil-karbamoil-2- -karbometoxi-amino-benzimidazol előállítására kálcium-ciánamidból klór-szénsavészterrel előállított metoxi-karbonil-ciánamid és orto-fenilén-diamin reakciójával, majd ezt követően a kapott, nem izolált 2-karbo-metoxi-amino-benzimidazol és butil-izocianát aceton jelenlétében való reagáltatásával oly módon, hogy 45 C° alatti hőmérsékleten előállított (III) képletű metoxi-karbonil-ciánamid-kálcium-sót és orto-fenilén-diamint reagáltatunk egymással, az így kapott (II) képletű l-(2'-amino-fenil)-3-karbometoxi-guanidint a metoxi-karbonil-ciánamid savas disszociációs együtthatójából számított 1,010~4 g ion/l hidrónium ion koncentrációnak megfelelő pH=4 érték fölötti tartományban ciklizáljuk, és a keletkező 2-karbometoxi-amino-benzimidazol a vizes reakcióelegyre számított legfeljebb 50 s.% aceton hozzáadásával képzett szuszpenzióban reagáltatjuk butil-izocianáttal. Eljárásunk előnye a termék jó minősége és az előállítás gazdaságossága. Eljárásunkat a példákban ismertetjük részletesebben. 1. példa 2-karbometoxi-am ino-benzimidazol előállítása 40 g mésznitrogént (kb. 65 s.%-os) és 130 ml vizet szobahőmérsékleten kevertetünk 30 percig, majd a reakcióelegyet 40 C°-ra melegítjük fel. Ezután 28,9 g klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk be 40—45 C°-on kb. 1 óra alatt, majd 30 percig 40 C°-on keverjük a reakcióelegyet. A széntartalmú szilárd anyagot kiszűrjük, jól leszívatjuk, majd 10 ml vízzel mossuk. A szűrlettel egyesített mosóvízhez 25,9 g o-fenilén-diamint adunk és keverés közben a lúgos (pH=9) reakcióelegy kémhatását 3—5 ml tömény sósav adagolással pH=6-ra állítjuk. Az l-(2'-amino-fenil)-3-karbometoxi-guanidin előállítás teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet 1 óra alatt 90 C°-ra melegítjük fel, miközben a reakcióelegy meglúgosodik (pH=7,5). Bemérünk a csepegtető tölcsérbe 40 ml tömény sósavat és amikor elértük a 90 C°-ot egyenletes ütemben 35 ml sósavat csepegtetünk a rendszerbe. (pH=5,0—5,5) 1,5 óra múlva a reakcióelegy kémhatását pH=4,5-re állítjuk. 1 óra múlva az elegyet 20 C°-ra hűtjük, leszűrjük, 2 x 50 ml vízzel mossuk és megszárítjuk. A tennék 42,5 g 2-karbometoxi-amino-benzimidazol, kitermelés 92,5%. 2. példa l-butil-karbamoil-2-karbometoxi-amino-benzimidazol Az 1. példában leírtak szerint elkészítjük a 2-karbometoxi-amino-benzimidazolt, majd a reakcióelegyet szűrés helyett 1 órán át ülepítjük. Leszívatunk róla 80— 90 ml anyalúgot és a reakcióelegy súlyára számítva 45% acetont (140 g) adunk a reakctóctegyhez. 20 C°-on be» 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
