177583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a racém cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-én-1-il-ecetsav alkálifémsóinak és laktonjának optikailag aktív alfa-fenil-etilaminnal történő rezolválására
A leírtakból látható, hogy a laktonizációt hűtés és szerves oldószer alkalmazásával küszöbölték ki vízmentes körülmények biztosítása mellett. Ezen reakciókörülmények ipari megvalósítása csak nehezen biztosítható, és a szükséges berendezések beállítása jelentős ráfordítást igényel. Az eljárás ipari gyártáshoz nem alkalmas. A ciklopentán gyűrűvel szubsztituált ecetsavak rezolválására több eljárás is ismert. A 2 716 378 sz. német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat (lS,4R,5R)-5-dialkoximetil-4- -hidroxi-ciklopent-2-énil-ecetsav-származékok (-f)-dihidroabietilaminnal, illetve (4-)-amfetaminnal (1-fenil-2-amino-propánnal) történő rezolválását ismerteti. A rezolválás az önmagában ismert sav+bázis=só reakcióval, nehézség nélkül elvégezhető, mert a rezolválandó sav kémiai szerkezeténél fogva nem képes a iaktonizációra. A 2 206 849 sz. német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat szerint ugyancsak (+)-amfetaminnal, az ismert sóképzési reakció útján végzik a rezolválást. A rezolválandó sav ebben az esetben sem képes laktonizációra, mert a molekula nem tartalmaz megfelelő helyzetben szabad hidroxilcsoportot. A 2 246 408 sz. német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat a 2 9-helyzetben benziloxi-metilcsoportot tartalmazó ciklopentén-ecetsav-származék (+)-amfetaminnal történő rezolválását ismerteti. A rezolválás végrehajtását itt sem nehezíti a rezolválandó sav laktonizálódó hajlama. A 175 066 sz. magyar szabadalmi leírás az l, illetve H képletű vegyület sóképzésen keresztül történő tisztítására ad eljárást. Ezen eljárás szerint a II képletű sav alkálifém- és alkáliföldfém-sói is előállíthatok. • A fentiekben ismertetett J. A. C. S. cikk szerint csak laboratóriumi körülmények között, nagy ráfordítások árán lehet megoldani a rezolválást, míg fenti nyilvánosságrahozatali iratokból megismert eljárások egyáltalán pern teszik lehetővé a laktonizációra hajlamos cisz-2- -hïdroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsav rezolválását. Meglepő módon azt találtuk, hogy a racém cisz-2- -hídroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsav alkálifémsói és laktonja ipari méretekben is megoldható módon rezolválhatók optikailag aktív a-fenil-etilamin alkalmazásával, ha a racém cisz-2-hídroxi-cik!opent-4-én-l-i!-ecetsav valamely alkálifémsóját, vagy laktonját vizes közegben adott esetben valamely vízzel elegyedő és/vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószer jelenlétében optikailag aktív a-fenil-etilaminnal és/vagy annak valamely erős savval, adott esetben in situ képezett sójával reagáltatjuk, a keletkezett diasztereomer sópárnak a reakcióelegyből kiváló egyik tagját az anyalúgtól elkülönítjük, és kívánt esetben vízből átkristályosítjuk. Ezt a tiszta sót savval reagáltatva a megfelelő optikailag aktív laktonná, illetve alkálifém-hidroxidokkal reagáltatva a megfelelő optikailag aktív cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsavsóvá alakítjuk. A rezolválás során a reakcióelegyből kivált egyik diasztereomer só elkülönítése után kapott anyalúgot erős szervetlen savval megsavanyítjuk, és a keletkezett cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsav-laktont vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. Az extraktumból elkülönített laktont, amely a racém vegyület és a diasztereomer sópár rezolválás során kivált tagjával ellentétes optikai antipód keverékéből áll, rövidszénláncú alkanolos, előnyösen etanolos oldatban a racém lakton-tartalmával ekvivalens mennyiségű alkálifém-hidroxiddal hidrolizáljuk. A reakcióelegyből ekkor kiválik a racém cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsav alkálifémsója, mely kis mennyiségű optikailag aktív cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsav-sót is tartalmaz. Az elkülönített anyalúgot a maradék laktontartalmával ekvivalens mennyiségű újabb alkálifém-hidroxid-mennyiséggel reagáltatva megkapjuk a rezolválószerrel kivált diasztereomer sóval ^ellentétes cisz-2- -hidroxi-ciklopent-4-én-1 -il-ecetsav .antipódot tartalmazó alkálifémsót, melyet kívánt esetben vízből történő átkristályosítással tisztíthatunk, illetve -savval Jcezélve laktonná alakíthatunk. Az eljárás során keletkező racém, illetve kis mértékben optikailag aktív cisz-2*hidroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsavsót a rezolválási folyamatba visszavezethetjük. A rezolválást végrehajthatjuk a racém tóktonból kiindulva, de még előnyösebben úgy járunk el, hogy a racém: laktont vizes alkálifém-hidroxid-őldatban oldjuk, és a kapott oldatot rezolváljuk az alkálifémsó elkülönítése nélkül. Alkálifém-hidroxidként a találmány szerinti eljárás során nátrium- vagy kálium-hidroxidotegyaránt alkalmazhatunk. Előnyösen nátrium-hidroxidat alkalmazunk. Az alkálifém-hidroxidokra megadottak értelemszerűen az alkálifém-sókra is vonatkoznak. Az eljárás során vízzel nem elegyedő oldószerkéntaz aromás és az alifás szénhidrogének, és-ezek-különböző halogénezett származékai jönnek elsősorban számításba. Alkalmazható azonban minden olyan szerves oldószer, amely vízzel nem elegyedik, a. reakciópartnerekkel szemben inaktív, és oldja a cisz-2*-hklroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsav-laktont. Igen.előnyösnek találtuk a diklóretánt és a diklórmetánt. A találmány szerinti eljárás során 1 mól racém laktonra előnyösen 0,3—1,5 mól optikailag aktív a-fenil-etilamint alkalmazunk. Ha a rezolválószer mennyisége a laktonra számolva a sztöchiometrikus mennyiséget nem éri él, előnyös, ha a rezolválást a fent említett szerves oldószerek jelenlétében hajtjuk végre, és így a diasztereomer sóként ki nem váló lakton alakjában jelen levő másik sav-antipódot oldatban tartjuk. Az eljárás során alkalmazásra kerülő vízzel elegyedő szerves oldószer előnyösen valamely rövidszénláncú alkanol lehet. Ilyen alkanolok az 1—4 szénatomos, adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkanolok, mint például a metanol, az etanol, az n- és i-propanol, valamint a n-, szék- és terc-butanol. Igen előnyös az etanol alkalmazása. A találmány szerinti eljárás további részleteit a következő kiviteli példák tartalmazzák anélkül, hogy találmányunkat a kiviteli példákra korlátoznánk. 1. példa A racém cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-én-l-il-ecetsav nátrium sójának 32,8 g-ját (0,200 mól) feloldjuk 35 ml vízben, majd 54 ml diklóretánt és 14,0 g (0,116 mól) (+)-a-fenil-etilamint adunk hozzá. A kapott elegyet lehűtjük 5 °C alá és keverés közben 3 óra alatt ezen a hőfokon 14 ml (0,168 mól) vizes sósav-oldatot (37,0 súlyszázalékos 1,19 g/ml fajsúlyú) adunk hozzá. A reakcióélegyet további 1 órán át keverjük, majd szűrjük és 2x5 ml diklóretánnal mossuk a kivált anyagot. Száradás után 19,7 g (75,0%) súlyú (—)-cisz-2-hidroxi-ciklopent-4*én-l-il-ecetsav-(-l->a-feml-etilamin sót kapunk. [<*Id=—22° (c=2, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
