177581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciánecetsav-amid-származékok előállítására
3 177581 4 önmagában ismert módon a 3-, illetve 4-helyzetű észtercsoport R3 védöcsoportját lehasítjuk és/vagy a terméket kívánt esetben sójából felszabadítjuk és/vagy sóvá alakítjuk. Minthogy a több jelentésű szubsztituensek jelentése e leírás során az általános képletekben mindig azonos, e jelek értelmezését az alábbiakban nem ismételjük. Kiindulási anyagként igen előnyösen alkalmazhatjuk a III általános képletű acilező-szerek szűkebb csoportját képező cián-ecetsav-pentaklórfenilésztert, alfa-cián-fenilecetsav-pentaklórfenilésztert, vagy alfa-cián-béta-fenil-akrilsav-pentaklórfenilésztert, vagy a megfelelő pentafluor-észtereket, AII általános képletű vegyületeket célszerűen karbonsav-sóik formájában — előnyösen a nátrium-, kálium-, lítium-, lítium-só, vagy valamely trialkilaminnal mint trietilaminnal képezett só — alkalmazzuk. A reakciót előnyösen valamely aprotikus oldószer jelenlétében végezzük el. Erre a célra használhatunk halogénezett szénhidrogéneket mint széntetrakloridot, diklórmetánt, kloroformot, diklóretánt. Alkalmazhatunk dipoláros oldószereket is, például acetonitrilt, vagy hasonlót. A reakciót előnyösen valamely tercier bázis jelenlétében játszatjuk le. Erre a célra célszerűen trialkilamint, mint trietilamint, vagy valamely gyűrűs amint, piridint, vagy N-metil-morfolint használhatunk. A találmányunk szerint alkalmazott aktív észtereket a megfelelő ciánecetsavkloridés pentahalogénfenol, vagy sói reagáltatásával állíthatjuk elő. Az acilezési reakció általában enyhe reakciókörülmények között 0—20 C° hőmérsékleten lejátszódik. A termék jó kitermeléssel keletkezik, kromotográfiás tisztításra nincs szükség. A termék előállítását 2001067 sz. nagy-britanniai szabadalmunkban ismertetjük. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. Példák A kromotográfiás ellenőrzéseket vékonyrétegen végeztük, ehhez Kieselgel Merck F—254-et használtunk. Futtatórendszer 1. Benzol-etilacetát 2; 1. 2. Butanol-ecetsav-víz 3: 1; 1. 3. Butanol-ecetsav-víz-piridin 30; 3; 12; 10. Előhívó KIór/toludin/KJ. 1. példa 6-(3(a-ciano-)-acetilamido-penám-3-karbonsav 2,1 g 6-amino-penicillánsavat (6—APS) 2,8 ml trietilamin segítségével feloldunk 30 ml diklórmetánban, az oldatot élesre szűrjük és 0 C°-on hozzáadunk 3,3 g (0,01 mól) ciánecetsav-pentaklórfenilésztert. Két órán át keverjük 0 C°-on, majd megbontjuk pH—7-es foszfátpufferral. Ezután 1: 3 foszforsavval etilacetátban megsavanyítjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, bepároljuk. A visszamaradt kristályokat di-izopropiléterrel eldörzsöljük. A kapott anyag 2 g (77%), mely 80 C°-nál zsugorodik. Elemanalízis a C|jH1304N3S képletre: C% H% N% elméleti 46,64; 4,62; 14,83; talált 46,72; 4,58; 14,72. Futtató rendszer: 3, Rf=Q,64. Laktám C=O-csoport: 1783 cm-1. 2. példa 7-(3(a-ciano)-acelil.amino-3-acetoxi-3-cefém-4-karbonsav 2,7 g 7-amino-3-acetoxi-3?cefem-4-karbonsavat (7— ACA) 50 ml diklórmetánban szuszpendálunk, hozzácsöpögtetünk 3,5 ml trietilamint. . : A kapott tiszta oldatot 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 3,3 g (0,01 mól) ciánecetsav-pentaklórfenilésztert. 0— 5 °C között keverjük két órán át, majd pH7-es pufferral megbontjuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, a lúgos oldatot 2n sósavval pH2-re savanyítjuk. Az etilacetátot szárítjuk, bepároljuk. Az anyagot di-izopropiléterrel eldörzsöljük. Súlya 1,9 g (88%), o. p.: 168—170 °C. Elemanalízis a C,3H1306N3S képletre C% H% N% elméleti 46,02 3,86 12,38 talált 46,08 3,93 12,25 Futtató rendszer: 3, Rf=0,637. Laktám C=O-csoport: 1792 cm-1. 3. példa 7-ß(a-ciano-)acetilamino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav 2,2 g (0,01 mól) 7—ADCA-t feloldunk 25 ml acetonitrilben 1—2 csepp víz és 4,2 ml (0,03 mól) trietilamin segítségével. A tiszta oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 3,3 g (0,01 mól) ciánecetsav-pentaklórfenilésztert. 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd ledesztilláljuk az acetonitrilt. A desztillációs maradékot 20 ml etilacetáttal vesszük fel, 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal kimossuk. A vizes fázisból 10%-os sósavval savanyítva 25 ml etilacetátba visszük át az anyagot. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a kivált anyagot petroléterrel eldörzsöljük. Súlya: 2,0 g (71%), o. p.: 182—184 °C. Elemanalízis a CnH11N304S képletre C% H% N% elméleti 46,96 3,94 14,94 talált 46,71 3,90 14,77 Futtató rendszer: 3, Rf=0,667. Laktám C=O-csoport: 1785 cm“1. 4. példa 7-ß(«-ciano)-acetilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-tri klóretilészter 3,8 g (0,01 mól) 7-ADCA-triklóretilészter-hidrokloridot 1,6 ml (0,02 mól) piridin és 20 ml víz hozzáadásával oldunk 50 ml diklórmetánban. A fázisokat elválaisztjuk, és a diklórmetánt magnéziumszulfáton szárítjuk. Hozzáadunk 0,8 ml (0,01 mól) piridint és 3,3 g (0,01 mól) ciáftecetsav-pentaklórfenilésztert. Szobahőmérsékleten kévertetjük két órát, majd a reakció befejeződése után 1S- mossúk 2ri sósávval (20 ml) és 15 ml tel. hátóumkloríd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
