177577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4- karbonsav származékok előállítására
3 177577 4 Az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó V. általános képletü vegyületeket, illetve azok alkáli-sóit előnyösen vizes acetonban vagy tetrahidrofuránban, célszerűen 20%-os vizes tetrahidrofuránban acilezzük. Az acilezési reakciót 20—50 °C-on előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint az V. általános képletü vegyületeket kipreparált IV. általános képletü vegyületekkel acilezzük. A találmány szerinti acilezés különösen előnyösen hajtható végre az alábbi IV. képletü vegyületekkel: fenoximetilkarbonsav-kinolil-8-észterrel, vagy 2-tienilmetil-karbonsav-kinolil-8-észterrel, vagy cianometil-karbonsav-kinolil-8-észterrel vagy klórmetil-karbonsav-kinolil-8-észterrel vagy a-(triklóretoxi-karbonilamino)-fenilecetsav-kinolil-8-észterrel. A találmány szerinti eljárás nagy előnye az említett aktívészteres eljárásokhoz képest, hogy az acilezés folyamán felszabaduló 8-hidroxi-kinolin a szerves oldatból híg ásványi savval extrahálható, majd a savas extraktumból pH beállítással kicsapható és jó hozammal ( % 75",,) visszanyerhető, illetve újra felhasználható. A találmány szerinti eljárással előállított I. általános képletü vegyületek jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek. Eljárásunk részleteit a példákban mutatjuk be, anélkül, hogy találmányunk tárgyát a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,15 g (0,015 mól) 8-hidroxi-kinolin, 1,4 g (0,015 mól) monoklór-ecetsav, 3,08 g (0,015 mól) diciklohexil-karbodiimid 50 ml diklór-etánban készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük és az oldatot vákuumban lepároljuk. A maradékot i-propil-éterből kristályosítjuk. 1,9 g klórecetsav-kinolil-8-észtert kapunk. (58,3%) Op. =■ 77—78 "C CuH8NO,C1 (221,6)-ra számított Cl % =- 16,02 talált Cl %=■ 16,36; 16,37 2. példa 1,52g(0,01 mól)fenoxi-ecetsav, l,44g(0,01 mól)8-hidroxi-kinolin és 2,02 g (0,01 mól) diciklohexil-karbodiimid 60 ml diklór-etánban készült oldatát 0—4 C-on 20 órán keresztül állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot szüljük, az oldatot 10 ml 5%-os sósavval, 10 ml desztillált vízzel, 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, desztillált vízzel extraháljuk és izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer szűrése után az oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó színtelen olajat etil-acetát-petroléterből kristályosítjuk. 1,55 g (55.8%) fenoxi-ecetsav kinolil-8-észtert kapunk. Op.: 126 129 C Rf (B) = 0,60 CpHi.;NO; (279.2)-ra számított N% = 5,03 Talált N%, =- 4.95:4.83% 3. példa 0,01 mól 2'-tienil-ecetsav 0,01 mól 8-hidroxi-kinolin és 0,0! mól diciklohexil-karbodiimid 50 ml diklóretánban készült oldatát 0 - C-on 20órán keresztül állni hagyjuk. A diciklohexil-karbamid szűrése után az oldatot szárazra pároljuk. A párolási maradékot 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk és hozzáadjuk 2,14 g (0,01 mól) 7-amino-3-metilcef-3-em-4-karbonsav és 0,84 g (0,1 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml desztillált vízben készült oldatát. Az elegyet 24 órán át kevertetjük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása céljából 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist ezután 5%-os sósavval pH 2-re savanyítjuk, majd 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist izzított nátrium-szulfáton való szárítás után szárazra pároljuk és a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük- 1,0 g (29%) (2'-tienil)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. Op. : 178°C; Rf (A) = 0,40 Vékonyrétegkromatográfiásan, olvadáspont és spektrum alapján azonos a (2'-tienil)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészterből hangyasayban fémcinkkel előállított vegyülettel. (54%) Op. : 177—178 °C. C14H14N2O4S (338,4)-ra számított S% = 18,95%, N% — 8,25% talált S%=. 19,11%; 19,20% N% =- 7,92%; 7,85% Infravörös spektrum (KBr): yNH (amid) 3267; yC — O (P-laktam) 1768; yC =- O (amid/I) 1660; yC = O (COOH) 1708 cm“1 4. példa A 2. példa szerint eljárva monoklórecetsavból kiindulva 0,82 g (28,3%) klór-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op. : 174 °C Rf (A) =■ 0,41 Vékonyrétegkromatográfiásan, olvadáspont és infravörös-spektrum alapján azonos a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavból klóracetil-kloriddal előállított Standard vegyülettel. Op.: 174 °C (64%) C10H,,N,O4SCl (291,0)-ra számított S% = 11,01%; N% = 9,62% ; Cl% - 12,19% ; talált S% - 11,05 ; 11,23%; N% - 9,51 ; 9,40 Cl% =■ 12,22; 12,44%. Infravörös spektrum (KBr): yNH (amid) 3301; yC = O (-laktam) 1765 ; yC — O (amid I) 1697 yC = 0 (COOH) 1710 cm-1 5. példa 0,01 mól fenoxi-ecetsav, 0,01 mól 8-hidroxi-kinolin és 0,01 mól diciklohexil-karbodiimid 60 ml diklór-etánban készült oldatát 0—4 °C-on, 20 órán keresztül állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrlethez hozzáadunk 0,01 mól 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretil-észter-hidrogén-klorid és 0,01 mól trietilamint 40 ml diklór-etánban készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 ml 5%-os sósavval: 20nil deszt. vízzel. 20 ml 5%,-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül 20 ml desztillált vízzel extraháljuk és izzított magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószer szűrése után az oldatot szárazra pároljuk és a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük. 1,83 g (39,6%) 7-fenoxi-acetamido~3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilésztert kapunk. Op.: 113—116 °C. Irodalmi Op. : 114—116 °C, Rf (A) =■ 0,80 Az acilezéát preparált fenoxi-ecetsàv-kinolil-8-észterrel hasonló módon végezve 3,ö3>g (65,1%) terméket kapunk. Op. : 115—117 °C. Rf (A) - 0,80. 5 10 15 20 25 30 35-0 45 50 55 60 65
