177577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4- karbonsav származékok előállítására
5 177577 6 6. példa Az 5. példában leírtak szerint eljárva, de karbonsavként 2'-tienil-ecetsavat alkalmazva, 0,85 g (16%) 7-(2'-tienil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklór-etilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatográiásan, infravörös spektrum alapján azonos a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 2-tienil-acetil-kloriddal történő acilezésével nyert (77%) analízis-tiszta vegyülettel. C,6H,5N204S2C13 (469,8)-re számított S% — 13,64%; N% = 5,96%; Cl%=. 22,85% talált S%= 13,60%, 13,47% N% - 5,94; 5,86% Cl% - 22,78; 22,90%. Infravörös spektrum (KBr): NH (amid) 3320 C = O (P-laktam) 1768; C = O (amid/I) 1682; C — O (észter) 1732 cm-1. 7. példa Az 5. példában leírtak szerint eljárva, de karbonsavként ciáno-ecetsavat alkalmazva, 0,9 g (34%) 7-(ciano-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilésztert kapunk. Op. : 150—152 °C Rf (A) = 0,60 CI3H12N304SC13 (412,5)-re számított S% — 7,75%; N% — 10,18% talált S% =• 7,65; 7,80% N% =■ 10,17; 10,28%. Infravörös spektrum (KBr) NH (amid) 3278; C - O (ß-laktam) 1780; C - O (amid/I) 1670; C - O (észter) 1743. 8. példa 3,26 g (0,01 mól) triklóretoxi-karbonil-D-fenil-glicin, 1,45 g (0,01 mól) 8-hidroxi-kinolin és 2,06 g (0,01 mól) diciklohexil-karbodiimid 60 ml diklóretánban készült oldatát 0—(+4) °C-on, 20 órán keresztül állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot (2,1 g; Op. : 2.26 °C) szűrjük. A szűrlethez 3.8 g (0,01 mól) 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter-hidrogén-klorid és 1,4 ml (0,01 mól) trietilamin 40 ml diklóretánban készült oldatát adjuk, majd szobahőmérsékleten újabb 20 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 5%-os sósavval extraháljuk és a fázisokat elkülönítjük. A sósavas extraktot ezután koncentrált ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, amikor 1,1 g (75%) 8-hidroxi-kinolin válik ki. Az organikus fázist ezután 20 ml desztillált vízzel, 20 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal és 20 ml desztillált vízzel mossuk, izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 6 ml széntetrakloridból kristályosítjuk. 2,7 g (41%) 7-(N-tri-klóretoxi-karbonil-D-a-amino-fenil)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilésztert kapunk. Op.: 95 °C (Irodalom Op.: 95 °C) C2iH„N306SC16 (654,1)-re. Számított: S% — 4,90%; N% =- 6,42%; Cl% — 32,52% Talált: S% =■ 4,89; 4,97%; N%-6,25; 6,24%; Cl% - 32,81 ; 32,89% Infravörös spektrum (KBr): DNH (amino) 3400; NH (amid) 3300; C =. 0(ß-laktam) 1788; C =• 0(amid I) 1680; C *=- 0(észter) 1740 cm 1 9. példa 1,52 g (0,01 mól) fenoxi-ecetsav, 1,59 g (0,01 mól)4-metil-8-hidroxi-kinolin és 2,06 g (0,01 mól) diciklohexil-karbadiimid 50 ml diklór-metánban készült oldatát 6 órán keresztül szobahőfokon állni hagyjuk. Ezt követően a diciklohexil-karbamidot (2,1 g) szűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A páríási maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. 1,6 g (54,6%) fenoxi-ecetsav-4-metil-kinolil-8-észtert kapunk. Op. : 82 °C Analízis: ClaHl503N (293,14)-re Számított: N% =■ 4,77% Talált: N% - 4,83; 4,90% A fenti észterrel a 3., 5. példánkban leírt módon acilezve a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trikióretil-észtert a 7-(fenoxi-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilésztert 75,4%-os kitermeléssel kapjuk. 10. példa 3,26 g (0,01 mól) N-triklóretoxi-karbonil-D-fenilglicin, 1,45 g (0,01 mól) 8-hidroxi-kinolin és 2,06 g (0,01 mól) diciklohexil-karbadiimid 100 ml diklór-metánban készült oldatát 2 órán keresztül szobahőfokon állni hagyjuk. Ezt követően a diciklohexil-karbamidot szüljük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot éter-petroléterből kristályosítjuk. 3,3 g (72,8%) N-triklóretoxi-karbonil-D-fenilglicin-kinolil-8-észtert kapunk. Op. : 125 °C Analízis C20H15O4N2Cl3 (453,7)-re Számított: N%= 6,17% Cl% - 23,44% Talált: N%=6,18; 6,30%; Cl% - 23,11 ; 23,07% Az így preparált kristályos észterrel a 8. példában leírt módon acilezve a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavtriklóretilésztert a 7-{N-triklóretoxi-karbonil-D-a-amino-fenil)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilésztert 95,5%-os termeléssel kapjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű cef-3-em-4karbonsav-származékok előállítására — mely képletben R jelentése R1—(0)„—(CHR:)m — általános képletű csoport, ahol R1 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy ciano-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomszámú alkil-csoport, fenil-csoport vagy tienilcsoport, R: jelentése hidrogénatom vagy —NHCOOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—5 szénatomszámú alkil-csoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehet, n jelentése 0—1, m jelentése 0—1, R5 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1—5 szénatomszámú alkil-csoport — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű savat — mely képletben R jelentése a fent megadott — III általános képletű 8-hidroxi-kinolinnal — mely képletben R" jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport — reagáltatunk, a kapott IV általános képletű karbonsav-8-kinolil-észterrel — mely képletben R és R1 je-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-
