177557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil vizes steril cisz platina(II)-diamin-diklorid oldat előállítására
7 177557 8 mezbői készült borítólemezzel látjuk el. A nitrogénnel felülrétegezett ampullákat K95, 102 és 109 jellel, a nitrogént nem tartalmazókat pedig K96, 103 és 110 jellel látjuk el. 50 mg/ampulla Steril, í típusú borostyánszínű 50 ml térfogatú, 50 ml oldatot tartalmazó ampullák. Az ampullákat vörös színű 20 mm méretű teflonnal bevont dugóval zárjuk, és alumíniumlemezzel borítjuk a zárórészt. A nitrogéngázzal felülretegezett ampullákat K97, 104 és 111, a nitrogént nem tartalmazókat K98, 105 és 112 jellel látjuk el. A fenti készítményeket öt csoportban állítottuk elő az alábbiak szerint (a termék végső pH-ját zárójelek között adjuk meg) : K93—96 (pH 2,4) K97—98 (pH 2,5) KlOO—103 (pH 2,3) K104—105 (pH 2,4) K107—110 (pH 2,3) Kill—112 (pH 2,4) A nagyfelbontású folyadékkromatográfiávai végzett mérés szerint a termékek eredeti hatóanyagtartalma 0,99 mg/ml és 1,00 mg/ml közötti. Az alábbi táblázatban ismertetjük az egy vagy két hónapos, a megadott hőmérsékleten való íárolás utáni hatásveszteséget, amit nagyfelbontású folyadékkromatográfiávai határoztunk meg. 1. táblázat 56 C 45 C Termék Egy hónap Két hónap Egy hónap K93 4,0 ____ K94 2,0 4,0 — K95 0.0 —-!,0a K96 1,0 4,0 0,0 K97 3,0 — -K98 4,0 2,0-K10Ü 3,0 —--K101 3,0 5,0 ........ K102 3,0 —- -KI 03 5,0 4,0-K 104 0,0 —-1,0“ K105 0,0 5,0 0.0 K 107 1.0-0,0 K108 2,0 5,0 1,0 K109 ‘ 3,0 — — K110 3,0 — — Kill 7,0 — KI 12 7,0- -1 — A negatív jel azt jelenti, hogy a hatásban 1,0%-os növekedést tapasztaltunk. A fentiekben megadott oldatok nitrogéngázzal felülrétegezve, vagy nitrogéngáz nélkül a táblázat adatai szerint 7%-os, vagy ennél kisebb mértékben bomlanak 56 °C és 45 °C hőmérsékleten tárolva; a legtöbb esetben a bomlás mértéke 3%, vagy ennél kevesebb. Az oldatok pH-ja 2,4 és 2,7 között marad. 56, °C vagy 45 °C hőmérsékleten egy hónapon át tárolva az oldatokat, fizikai változás nem figyelhető meg. Az oldatok átlátszóak és uántábenek maradnak. A2 eredeti KlettértékáííagaS—12;egy hónap múlva 56 °C-os és 45 °C-os tárolást követően a .leolvasások átlaga 6—15. A nitrogénnel felülrétegezett és a nitrogén nélkül tárolt mintákban változás, vagy különbségek nem figyelhetők meg. Mindegyik hőmérsékleten egy mintát úgy vizsgáltunk, hogy az ampullát megfordítottuk, amikor az oldat a teflonnal borított dugóval érintkezett. A nitrogénnel felülrétegezett és a nitrogént nem tartalmazó minták közül az 56 C hőmérsékleten egy hónapon át taroltakat vizsgáltuk. Az oldatok stabilitása nem változott az 56 C-os, egy hónapon át tartó tárolást követően, és a hatásban mutatkozó csökkenés csak 1—2%-os volt. A második héten 4 °C hőmérsékleten tároltuk a mintákat, annak megállapítására, hogy a cisz-diamin-diklór-platina (II) kikristályosodását vizsgáljuk. Egy hónapig nem keletkeztek kristályok, később is ritkán, és nem mindegyik mintában. Csupán az egyik sarzsból származó, ampullánként 10 mg és 25 mg terméket tartalmazó készítményben keletkeztek kristályok 4 °C hőmérsékleten. Ampullánként 50 mg terméket tartalmazó ampullákban az összes sarzs esetén kristályosodás következett be, azonban egyik mintája nem oldódott fel újra 37 C hőmérsékleten keverés közben. Az oldódás csak részlegesen következett be. Látható, hogy ezeket a termékekeket nem szabad tárolnunk hűtött körülmények között, mivel a kristályosodott termék űjraoldása nehézkes. A cisz-platina(II)-diamin-diklorid (NSC 119875) az első olyan szervetlen vegyület, amely gátolja az Escherichia coli replikációját, majd — ahogy a későbbi vizsgálatok bizonyították — rákellenes hatással rendelkezik. A gyógyszer úgy fejti ki hatását, hogy a DNS komplementer szálai között keresztkötéseket létesít, és ezzel hat a dezoxi-ribonukieinsav szintézisre. Különböző tumorrendszerekben hatásos, például L1210, Sarcoma 180, Walker 256 karcinoszarkóma, DMBA indukált tumorok és aszkitesz B16 melanoszarkóma rendszerekben. A vegyület különösen érdekes abból a szempontból, hogy szinergista nagyszámú, napjainkban használt kemoterápiás szerrel. Nagyszámú állattal végzett toxikológiai vizsgálat jelzi a renális tubuláris nekrózist, az enterokolitist, a csontvelő hipopláziát és a limfoid atrofiát. Az I fázisra vonatkozó vizsgálódások az alábbi toxicitási tüneteket mutatják: mieloszupresszió, renális elégtelenség, nagyfrekvenciájú ototoxicitás és GI intolerancia. Enyhe-közepes mértékben elfogadható toxicitási tüneteket kiváltó, jelenleg használható dózisadagok: 60 mg/m2 és 100 mg/m2 egy vagy osztott adagban, 3—5 napon át és négy hetes időközökben ismételve. Korai klinikai vizsgálatok szerint a gyógyszer bizonyos válaszokat vált ki germinális sejttumorokra, limfómákra, szarkómákra, mell, fej és nyaki karcinómákra, A 60 mg/m2 dózis durván azonos 1,5 mg/kg dózissal, amely viszont durván azonos 105 mg-mal, egy 70 kg súlyú beteget számítva. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokat hasonló módon és hasonló célokra használjuk, mint amit a fentiekben és a más közleményekben, továbbá az ezt a témát érintő orvosi irodalomban megadnak. Ahogy azt az előzőekben megjegyeztük, a találmány szerinti készítményt gyakran használjuk más kemoterápiás szerrel együtt jobb eredmény elérése érdekében. Abban az esetben, ha szükséges, a találmány szerinti oldatokat használat előtt közvetlenül hozzáadhatjuk steril, gyógyszerészeti szempontból ejfogadhátó vizes hígítóhoz, például glükózhoz vagy sóoldathoz." Az adagolás történhet közvetlen intravénús, injekcióval Ägy intravénás infúzióval. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
