177557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil vizes steril cisz platina(II)-diamin-diklorid oldat előállítására
5 177557 6 Vegyület 1 ml-ben 1 1-ben cisz-diamin-diklórplatina (II) nátrium-klorid, USP mannit, USP hidrogénklorid, koncentrált, USA injekciós célra víz, USP Megjegyzések : 0,0010 gA 0,0090 gA 0,0100 g pH 2,0—3,0-ra B kiegészítve 1,0 ml-re 1.00 gA 9.00 gA 10.00 g pH 2,0—3,0-ra B kiegészítve 1000,0 ml-re 2. példa A) 100%-os bázis, az adagolt súlyt a megadott tisztaság szerint méijük oly módon, hogy literenként 1,0 g 100%-os cisz-diamin-diklór-platina (II) tartalmú oldatot kapjunk. B) 0,035 ml és 0,050 ml közötti mennyiségű 37%-os hidrogénklorid szükséges 1 g nátriumkloridra számítva a 2,5-es pH beállításához. Figyelmeztetés: a cisz-diamin-diklór-platina (II) mérgező anyag, a Registry of Toxic Effects of Chemical Substances 1976-os kiadásában a 942. oldalon ismertetik. A TWA- érték (legnagyobb, még nem mérgező koncentráció) az OSHA standard szerint 2 pg/m3. A fenti vegyülettel foglalkozók tanulmányozzák a fenti közleményeket, a tárgyhoz tartozó helyi közleményeket, és szabályokat, továbbá a kémiai karcinogénekre vonatkozó National Cancer Institute által kiadott biztonsági standardokat, továbbá a National Institute of Health Specifications adatait (Class II típus 1 biztonsági osztály). Ha a cisz-diamin-diklór-platinát (II) mérjük, dolgozunk vele, a reakcióedényekbe töltjük, előállítjuk, és a vegyületet tartalmazó edényeket forrasztjuk, úgy a megfelelő biztonsági intézkedéseket meg kell tennünk. Azok a dolgozók, akik ezzel a vegyülettel foglalkoznak, a fejet és az arcot védő nylon maszkkal, védőruhával, gumikesztyűvel és a környezeti szennyeződésektől védő MSA Ultra Filter légzőkészülékkel, vagy azzal azonos, kevesebb mint 50 pg/m3 TWA-értékkel rendelkező gázálarccal szerelendők fel. A steril oldatok szűrésekor a légzőmaszkot steril, fejet és arcot védő maszkkal, sebészeti gézmaszkkal és autós szemüveggel pótolhatjuk. Minden, ami véletlenül szennyeződött, zárt fémtartályban tárolandó megsemmisítésig. A találmány szerinti termék kezelésekor, előállításakor és mérésekor a biztonsági intézkedéseket a fentiek értelmében nem tudjuk eléggé hangsúlyozni. A cisz-diamin-diklór-platina (II) előállításakor kapott első termék fénytől védendő. Az ampullák kezelése és töltése diffúz, természetes vagy fluoreszcens fényben történik. A találmány szerinti eljáráskor használt eszközöket az alábbiakban ismertetjük. Reakcióedények: üveggel bélelt, keverővei ellátott nyomásálló tartályok. A 316 SS keverő előnyösen használható. A reakcióedény térfogata megfelel a sarzs térfogatának. A tartályban lévő folyadék mennyiségének meghatározásához mérőbot és kalibrációs görbe szükséges. Millipore Membrane szűrőtartó: 316 SS. A szűrőtér a szükséges előszűrőkkel és 0,22 mikron pórusnagyságú végső sterilizáló szűrőlappal van ellátva. Vezetékek: teflonból vagy Tygonból készülnek. Az (összes saválló acélból készült csatlakozó rész a 316 SS Ínyeknél: kell hogy megfeleljen. Az összes eszközt úgy választjuk meg, hogy használa tukkor steril, jsrogénnsentes, részecskéktől mentes terméket kapjunk. Ismertetjük az előállítás szabályait. A) Az alábbi utasításokat egy olyan előállítási folyamat kapcsán ismertetjük, amely betáplálástól ampullázásig nyolc órát igényel. Az előállított termék ampullázás előtti tárolhatóságát a leírás idején még nem vizsgáltuk. B) Az anyagok összekeverése (betáplálása) és a szűrés során mindvégig 27 + 2 C hőmérsékletet biztosítunk. 1. Megfelelő tartályba az edény térfogatára számítva 80% mennyiségű injekció előállítására használható vizet (USP) töltünk. 2. Keverés közben hozzáadjuk a vízhez a nátriumkloridot. 10 percen át, vagy addig folytatjuk a keverést, míg a só feloldódik. 3. Erőteljes keverés közben a nátriumklorid oldat pH-ját 2,0 és 3,0 (előnyösen 2,5) értékre állítjuk be tömény hidrogénklorid adagolásával. A szükséges hidrogénklorid mennyiségére vonatkozóan lásd az előzőekben ismertetetteket. Az utolsó hidrogénklorid adagolást követően 10 percen át folytatjuk a keverést, majd ellenőrizzük az oldat pH-ját. 4. Erőteljes keverés közben hozzáadjuk az oldathoz a mannitot, majd 10 percen át, vagy teljes oldódásig folytatjuk a keverést. 5. Erőteljes keverés és különleges biztonsági intézkedések közben hozzáadjuk az elegyhez a cisz-diamin-diklór-platinát (II). A vegyületet tartalmazó tartályt megfelelően kiöblítjük az injekciós célokra használható vízzel, az öblítő vizet hozzáadjuk a készítményt tartalmazó elegyhez. 6. Addig folytatjuk a keverést, míg a platinavegyület teljesen feloldódik. A teljes oldódás körülbelül 60—90 percet igényel. Méijük az elegy pH-ját, és szükség esetén újra tömény hidrogénkloriddal állítjuk be a 2,0—3,0 közötti, előnyösen a 2,5-es pH-értéket. 7. Injekciós célra használható vízzel óvatosan beállítjuk a sav elméleti össztérfogatát. Ezután újra megmétjük az elegy pH-ját. 8. Tiszta, steril, 0,22 mikron lyukméretű Millipore szűrőlapon szűtjük az oldatot, a szűrletet steril töltőcsőben vezetjük el. 9. Az alábbi termékek előállításához az alábbiak szerint töltjük ki az oldatot: . lOmg/ampulla Steril, I típusú borostyánszínű 15 ml térfogatú ampulla, amelybe 10 ml oldatot töltünk. Az ampullákat vörös, 20 mm-íí teflonbevonatú dugóval zátjuk le, és alumíniumból készült zárókupakot húzunk rá. Az ampullákat nitrogén felülrétegezéskor K93,100 és 107 jellel, nitrogén felülrétegezés nélkül K94, 101 és 108 jellel látjuk el. 25 mg/ampulla Steril, I típusú borostyánszínű 50 ml térfogatú 25 ml oldatot tartalmazó ampullák. Az ampullákat vörös színű 20 mm-es teflonnal bevont dugóval zárjuk, és alumíniumle-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
