177531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklohexánok előállítására
5 177531 6 oxicsoportot jelent — nátrium-amiddal reagáltatunk oldószerben savmegkötőanyag jelenlétében 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben egy I általános képletű szabad bázist önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, maleinsavval vagy borostyánkősavval alkotott sók. Az le általános képletű vegyületek tehát például az A reakcióvázlatban ábrázolt módon állíthatók elő. E reagáltatás végrehajtása során közelebbről úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyületet például benzolban, toluolban, dietiléterben vagy tetrahidrofuránban végzett oldása után redukálunk, rçdukâlôszerként például nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet használva és a redukálást mintegy 0 °C és mintegy 125 °C, előnyösen mintegy 25 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten mintegy 1—4 órán át végezve. A redukálás befejezése után a reakcióelegyet lehűtjük, majd egy erős bázist, például kálium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, betöményítjük és a képződött terméket szűréssel elkülönítjük. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek általában az V általános képletű vegyületekből — ahol R2 és R, jelentése a fenti, míg R,’ hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, illetve a fenilgyűrű a korábbiakban ismertetett módon lehet helyettesítve —, előnyösen pedig az utóbbiak szűkebb csoportját alkotó Va általános képletű vegyületekből állíthatók elő, éspedig a B reakcióvázlatban ábrázolt módon. E reagáltatás végrehajtása során úgy járunk el, hogy a két reagenst egy aprotikus oldószerben, például xilolban 6—24 órán át hevítjük, majd a terméket az oldószer elpárologtatása útján elkülönítjük. Az a) vagy b) eljárásváltozat szerinti redukciós művelet végrehajtására egyébként az említett hidriden túlmenően sokfajta más hídrid-típusú redukálószert, például diboránt vagy litium-alumínium-hidridet használhatunk. Az utóbbiak alkalmazása esetén például valamely Ilb általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a redukálószert és a reakcióelegyet 1—4 órán 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd egy megfelelő savval, például sósavval megsavanyítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és a terméket savaddíciós sójából egy erős bázissal, például kálium-hidroxiddal végzett felszabadítása után elkülönítjük. A c) eljárásváltozat végrehajtásához oldószerként például metanolt vagy etanolt, míg savmegkötőanyagként például nátrium-karbonátot, etil-diizopropil-amint stb. használhatunk. Az utóbbi eljárás változatban kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő VIII általános képletű dióit foszforpentabromiddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, hidrogén-klorid és cink-klorid keverékével, tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddaí, metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonii-kloriddal reagáltatunk. A VIII általános képletű vegyületek IX általános képlett vegyületekből — ahol Rg hidrogénatomot vagy I - 6 szénatomot tartalmízó alkilcsoportot jelent - diboránnal, lititim-altóítütHn'MMrydél 'vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxij-alumínium-hidriddel végzett redukálás útján állíthatók elő, a redukálást egy aprotikus oldószerben, például dietiléterben, benzolban vagy tetrahidrofuránban mintegy 0 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten mintegy 1—6 órán át végezve. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd a terméket a képződött vegyületből szabaddá tesszük savakat vagy bázisokat használva önmagában ismert módon. A IX általános képletű ciklopropán-l,2-dikarbonsavészterek felhasználhatók másképpen is. így például elszappanosítás után felhasználhatók a B reakcióvázlatban ábrázolt módon a II általános képletű kiindulási anyagok előállítására vagy pedig a későbbiekben még részletesen ismertetett rezolválási műveletekben. Az Rs helyén 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó IX általános képletű diészterek úgy állíthatók elő, hogy egy X általános képletű vegyületet — ahol Rs jelentése ez esetben 1—6 szénatomot tartalmazó afkilcsoport, Rio és m jelentése pedig a fenti — egy R2CH=CR3COOR8 általános képletű akrilsavészterrel — ahol R8 jelentése az itt megadott, míg R2 és R, jelentése a fenti — reagáltatunk egy alkalmas bázis, például lítium-hidrid, nátrium-hidrid, nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében egy alkalmas aprotikus oldószerben, például dietiléterben, benzolban vagy tetrahidrofuránban a 3 344 026 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az előnyösebb cisz-izomerek alkotják többnyire az ezen reakció eredményeképpen képződő termék döntő részét. Bizonyos IX általános képletű cisz-dikarbonsavak, vagyis az Va általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely XII általános képletű vegyületet — ahol U és V azonos vagy eltérő jelentés mellett cianocsoportot vagy egy —CO:R„ általános képletű csoportot jelentenek, és az utóbbi csoportban R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — egy alkalmas bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal egy alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban vagy vízben mintegy 30 °C és mintegy 100 C közötti hőmérsékleten mintegy 3 óra és mintegy 18 óra közötti időn át hevítünk, majd a szabad dikarbonsavat egy alkalmas ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval végzett kezelés útján felszabadítjuk. Az U helyén cianocsoportot és V helyén —C02R9 csoportot hordozó XII általános képletű vegyületek egy XIII általános képletű vegyület és egy R2HC—CR,CN általános képletű akrilnitril reagáltatása útján a IX általános képletű diészterek előállításánál ismertetett módon állíthatók elő. Az U helyén —C02R, csoportot és V helyén cianocsoportot hordozó vegyületek pedig egy XIV általános képletű brómfenilacetonitril és egy megfelelő akriisavészter reagáltatása útján szintén a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő. Az R2 és R, helyén hidrogénatomot hordozó le általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely XVII általános képletű 3-fenil-3-pirrolin-származékot dijód-metánnal (CH2I2) reagáltatunk a Simmons—Smith reakció [Kawabuton, N. és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 98, 2676 (1976)] körülményei között. További alternativ utat jelent, hogy az R, és R, helyén alkilcsoportot hordozó le általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő, R, és R, helyén hidrogénatomot hordozó vegyületek alkilezése útján, az alkilezést egy R6CH2W általános képletű haiogénezőszerrel ahol W és R6 jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy az utóbbi még 4-fluor-benzoil-etil- vagy 4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
