177512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daunorubicin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177512 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Bejelentés napja: 1977. VII. 12. (SO—1192) Olaszországbeli elsőbbsége: 1976. VII. 13. (28986/76). Közzététel napja: 1981. IV. 28. Nemzetközi osztályozás: C 07 H 5/06 C 07 C 49/72 HIVATAL Megjelent: 1983. 1.31.Feltalálók : Penco Sergio, vegyész, Milánó, Angelucci Francesco, vegyész, Milánó, Arcamone Federico, vegyész, Nerviano, Olaszország Szabadalmas : SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA, Milánó, Olaszország Eljárás daunorubicin-származekok előállítására í A jelen találmány tárgya eljárás tumor-ellenes hatású új daunorubicin származékok előállítására. A találmány szerint I általános képletű daunorubicinszármazékokat állíthatunk elő — ahol H OH 5 X jelentése C vagy C /\ YY OH H A találmány szerinti eljárás glükozidok előállítására vo- 10 natkozik egy váratlanul stabil közbensőterméken, a 9-dezacetil-9-oxo-N-trifiuoracetildaunorubicinen keresztül — ez utóbbi vegyület új — és a vegyületet alkálifémbórhidriddel redukáljuk, a cukormaradékon az aminocsoportot védjük és az így védett származékot a 9-es helyzetben per- 15 jodáttal oxidáljuk. Az 1. reakcióvázlat mutatja, hogy a (A) daunorubicint hogy alakítjuk át (C) 9-dezacetil-9-oxo-N-trifluoracetildaunorubicinné. Az 1. reakcióvázlat szerint az (A) képletű daunorubicin 13-as helyzetében lévő karbonilcsoportot nátriumbórhid- 20 riddel megfelelő alkohollá redukáljuk. A reakciót szobahőmérsékleten vízben végezzük, miközben (B) képletű vegyület keletkezik, mely vegyületet 80%-os termeléssel izoláljuk hidroklorid formájában. Az így kapott (B) képletű dióit a cukorcsoport aminocsoportján védjük. Védőcső- 25 portkén N-trifluoracetilcsoportot alkalmazunk, a védőcsoportot később enyhe körülmények között a daunorubicin molekula egyéb részeinek károsodása nélkül eltávolíthatjuk. Az N-trifluoracetilezést trifluorecetsav-anhidriddei történő kezeléssel és az O-trifluoracetilcsoport ezt kő- 30 2 vető metanolos hidrolízisével végezzük. Eközben a védett (C) képletű származékot 74%-os termeléssel kapjuk. A (C) képletű származék oxidációja tere butilalkoholban 2 ekvivalens nátriumperjodát jelenlétében szobahőmérsékleten 2 óra alatt megy végbe. A védett (D) képletű daunorubicin a reakcióelegyben oldhatatlan, ezt a vegyületet 50%-os termeléssel kapjuk. A (D) képletű vegyületet nátriumcianobörhidriddel (NaBH3CN) kezeljük és így savas körülmények között az (E) és (F) képletű vegyületek 8:1 arányú epimér elegyét kapjuk. A vegyületeket szilikagél oszlopkromatográfiával választjuk szét egymástól, majd az N-trifluoracetil védőcsoportot enyhén lúgosán eltávolítjuk és így a (G) képletű 9-dezacetil-9-daunorubicint és a (H) képletű 9-dezacetil-9-epi-daunorubicint kapjuk. A vegyületeket hidrokloridként izoláljuk. A (G) és (H) képletű vegyületek daganatellenes hatásúak és ezért humán tumorbetegségek kezelésére használhatók. A következő, nem-korlátozó jellegű példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. 1. példa N-Trifluoracetil-13-dihidrodaunorubicin ( C) 3,0 g daunorubicinhidroklorid 300 ml vízzel készített oldatát vizes 0,1 N nátrium-hidroxiddal pH = 9,5 értékre állítottuk és 0,3 g nátrium-bórhidriddel 7 percig kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet erős keverés közben a redukálószer feleslegének eltávolítása céljából 750 ml vizes 0,25 n sósavba öntjük. Az oldat pH-ját 8.6-ra ál-177512
