177500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz(-)1-(metoxikarbonil-etil)-1-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro indolo[2,3-a]-kinolizin előállítására
3 177500 4 megfelelő mennyiségű D-dibenzoil-borkősavat adunk. A reakciót előnyösen rövid ideig tartó, az elegy forráspontjáig történő melegítéssel tesszük teljessé. Az elegyből lehűlés hatására kiválik az I képletű vegyület D-dibenzoil-borkősav sója, melyet szűréssel elkülönítünk. Az így előállított D-dibenzoil-tartarátból az 1 képletű vegyületet egy szervetlen bázissal történő kezeléssel felszabadítjuk. Szervetlen bázisként, előnyösen valamely alkálifémkarbonát, mint amilyen a nátriumkarbonát, híg vizes oldatát használhatjuk. Az I képletű vegyületet kívánt esetben bármilyen szervetlen vagy szerves savval ismert módra savaddíciós sóvá alakíthatjuk (mely nem képezi a találmány tárgyát). Az I képletű vegyület D-dibenzoil-tartarátjának kiszűrése után visszamaradt anyalúgban van a'cisz I képletű vegyület ugyancsak cisz II képletű antipódjának, valamint a megfelelő transz vegyület mindkét antipódjának, azaz a III és a IV képletű vegyületnek a D-dibenzoil-borkősavas sója. A négy diasztereomer sóból tehát csupán egyetlen egy, a kívánt I képletű vegyület sója kristályosodik ki jól szűrhető és így az izomerektől jól elkülöníthető formában. Ha az I képletű vegyület D-dibenzoil-tartarátjának elkülönítése után az anyalúgból híg vizes nátriumkarbonát-oldattal történő ismételt extrakció után a visszamaradt szerves oldatot bepároljuk és a párlási maradékot forró metanolban oldjuk, lehűlés hatására kiválik a racém transz vegyület, azaz a III és a IV képletű vegyület elegye. Ha a racém transz vegyület elkülönítése után kapott metanolos anyalúgpH-ját sósavas metanollal körülbelül pH: 6 értékre savanyítjuk, a cisz vegyület másik antipódjának, azaz a II képletű vegyületnek a sósavas sója válik ki, melyből bázis hatására felszabadíthatjuk magát a II képletű vegyületet. Az előállítás folyamán a D-dibenzoil-borkősav csaknem kvantitatíve regenerálható. A regenerálást úgy hajtjuk végre, hogy az I képletű vegyület D-dibenzoil-tartarátjának kiszűrése után kapott anyalúg híg vizes nátriumkarbonát-oldattal történő egyesített extraktumait például híg vizes sósav-oldattal savanyítjuk és a kivált D-dibenzoil-borkősavat elkülönítjük. . A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 1 -Etil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-metilakrilát addukt (kiindulási vegyület) 30 g l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot (VI) (85,2 mmól) 600 ml diklórmetán és 550 ml 2%-os nátriumhidroxid oldat elegyében 10 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrlethez 30 ml (332 mmól) metilakrilát<$t adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az oldószert és a reagenst vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk, így 27,5 g (87%) cím szerinti adduktot kapunk, amely egy molekula metanolt tartalmaz. Olvadáspont: 110—114 °C. IR (KBr): 1738 (C02CH3), 1565 cm-' (C = N). NMR (CDC13):Ő = 7,67—6,70 (4H, m, aromás). 3,60 (3H, s, C02CH3), 3,50 (3H, s, OCH3), 0,86 (3H, t, CH2CH3). Az így előállított adduktot sósavas metanollal a jól definiálható szerkezetű l-(metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizm-5-ium-kloriddá alakíthatjuk, amely metanol-éter oldószerkeverékből kristályosítva 212—214 °C-on olvad. IR (KBr); 3350(indol NH), 1750 (CO,CH,), 1618, 1540 cm-'(C = N). 2. példa d I -1 ß -( Metoxikarbonil-etil)- 1 o(-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és d 1 -1 a-( metoxikarbonil -etil)-1 ß -etil - -l,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2.3-a]kinolizin (I és II), valamint dl-lß-(metoxikarbonil-etil)la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és diri a-(metoxikarbonil-etil)-l ß-etil- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin (III és IV) (kiindulási vegyület) Az 1. példa szerint előállított 27,5 g adduktot 500 ml metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját sósavas metanollal 7,5-re állítjuk, amikor is az addukt zömében l-(metoxikarbonil-etil)-etil-l,2,3,4,6,7,-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinoíizin-5-ium-kloriddá alakul. Az így kapott homogén oldatot 13 g előhidrogénezett 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a katalizátort az elegyből kiszűrjük, metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz 200 ml vizet adunk, az elegyet 5%-os nátriumkarbonát-oldattal lúgosítjuk (pH : 9) és diklórmetánnal ismételten extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, így 24,5 g (97%) cím szerinti (I és II, valamint III és IV) izomer-keveréket kapunk. 3. példa (—)-lß-(Metoxikarbonil-etil)-la-etii-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin (I) D-dibenzoil-borkősavas sója A 2. példa szerint előállított 24,5 g izomer keveréket 80 ml diklórmetánban oldjuk és az oldathoz 25,0 g D-dibenzoil-borkősav 160 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet forrásig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, diklórmetánnal mossuk. Kitermelés : 20,0 g (a 2. példa izomer elegyére számolva 40% cím szerinti vegyület). Olvadáspont: 152 °C. [a]D = —90,4° (c = 2,02, dimetilformamid). 4. példa (—)-lß-(Metoxikarbonil-etil)-la-etil-1,2,3,4,6,7,12,12boi-oktahidro-indoio[2,3-a]kinolizin( I) A 3. példa szerint előállított 20,0 g D-dibenzoil-borkősavas sót 50 ml diklórmetánban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 3x50 ml 5%-os nátriumkarbonát-oldaítal extraháljuk. A diklórmetános fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 9,8 g (a 2. példa izomer elegyére számolva 40 %) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. [a]D = —121° (c = 2,02, diklórmetán). 5. példa (—)-l ß-( Metoxikarbonil-etil)-1 a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-índolo[2,3-a]kinolizin sósavas sója 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
