177498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vincinsav- és apovincinsav-észterek előállítására
5 177498 6 2. példa Vincinsav-p-hidroxi-etilészter 4 g (0,01 mól) vincinsavhoz 0,48 g (0,012 mól) szilárd nátriumhidroxidot és 40 ml etilénklórhidrint adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. (Adszorbens: szilikagél, futtatóelegy : etilacetát-jégecetpiridin-víz = 60:6:20:11 arányú elegye.) A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 20—25 C-ra hűtjük, majd 100 ml 2%-os vizes kénsav-oldatot, ezt követően pedig pH 8—9 eléréséig 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A csapadékos oldatból a terméket háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml 95:5 arányú benzol-etanol elegyben oldjuk és az oldatot a bepárlási maradék harmincszorosának megfelelő mennyiségű Merck gyártmányú 0,05—0,2 mm szemcseátmérőjű kovasavgél adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kromatografálás során 200 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel. Az 1—7. frakcióknál eluensként 95:5 arányú benzol-etanol elegyet, a 8—15 frakcióknál 90:10 arányú benzol-etanol elegy et alkalmazunk. A frakciókat vékony rétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. A vincinsav-ß-hidroxi-etilésztert tartalmazó 7—15. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml éterből kikristályosítjuk. Kitermelés: 2,2 g (49°0) vincinsav-P-hidroxi-etilészter. Op.: 166—168 UC. Rf = 0,51 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: etilacetát-jégecet-piridin-víz = 60:6:20:11 arányú elegye). Mi? = +63,9° (c = 1, piridin). Infravörös színkép: 3700—3000 cm“1 (v OH, v CH aromás), 3000—2800 cm-*1 (v CH2CH3), 1725 cm-1 (v CA O), 1220 cm“' (vas COC), 1180 cm“1 (v COC), 810 cm-' (y CH). Elemanalízis a CAiHjqOsNi összegképlet alapján: számított% : C 66,7 ; H 7,2 : N 6,7 ; talált% : C 66,8; H 7,1 :N 6,6. 3. példa Vincinsav-p-hidroxi-etilészter-metojodid 0,2 g (0,00048 mól) vincinsav-P-hidroxi-etilésztert 5 ml acetonban oldunk, majd az oldathoz 0,1 g (0,0007 mól) metiljodidot adunk. A reakcióelegyet 20—25 °C-on a kvatemersó képződés befejezéséig (körülbelül 5 óra) állni hagyjuk, a sóképzés előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens : szilikagél, futtatóelegy : kloroform-etilacetát-metanol = 8:2:1 arányú elegye). A sóképzés lejátszódása után a reakcióelegyet 9 órán át 0 °C és 2 °C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat ezután leszűrjük, 4—5 ml 0 °C-os acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés : 0,23 g (85,7%) cím szerinti vegyület. Op.: 239—243 °C[a® = +27,6° (c = 0,08 metanol). 4. példa Apovincinsav-etilészter 1 g (0,0027 mól) vincinsavhoz 50 ml vízmentes etanolt és 3 ml tömény kénsavat adunk, majd a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 20 25 C-ra hűtjük, majd csökkentett nyomáson 6 8 ml térfogatra sűrítjük be. A sűrítményt vízzel 150 ml-re hígítjuk, majd a pH értékét 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 8—9-re állítjuk be. A csapadékos oldatból a terméket hatszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml benzolban oldjuk és tízszeres mennyiségű III. aktivitású aluminiumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluenském benzolt alkalmazunk és 10 ml-es eluátumfrakciókat lógunk fel. A terméket tartalmazó 1—3. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 0,63 g (61%) apovincinsav-etilészter. Mr? = +56,4" (c = 0,7 piridin). Rf = 0,77 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol = 8:2:1: arányú elegye). Infravörös színkép: 3100—3000 cm“1 (v CH aromás, 3000—2800 cm 1 (v CH:, CHj), 1728 cm 1 (v C----0), 1635 cm 1 (v C—C), 1265 cm“1 (va, COC), 1168 cm-1 (vs COC), 817 cm“1 (y CH). 5. példa Apovincinsav-etilészter-tartarát 0,63 g (0,0016 mól) apovincinsav-etilészterhez pH 4—5 érték eléréséig borkősavval telített etilétert adunk. A reakcióelegyet 8—10 órán át 0 C és 2 C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk, majd a kristályokat szüljük, 10- -15 ml 0 ‘ C-os etiléterrel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,45 g (51%) apovincinsav-etilészter-tartarát. Op.: 98—104 C M?? = +52,7:< (c = 1, piridin). Rf= 0,77 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol = 8:2:1 arányú elegye). 6. példa Apovincinsav-etilészter-nátriumhidrogénszulfát 0,23 g (0,0006 mól) apovincinsav-etilésztert 4—5 ml benzolban oldunk. 11,5 g nátriutnhidrogénszulfá'ból 15—20 ml benzollal kromatográfiás oszlopot képzünk, s az így készült oszlopon átbocsátjuk az apovincinsav-ctilészter benzolos oldatát. A képződött sót kloroformmal eluáljuk az oszlopról. 10 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel. A terméket az 1—7. frakciók tartalmazzák, melyeket egyesítés után csökkentett nyomáson bepárlunk. A bepárlási maradékhoz 5—6 ml dietilétert adunk, majd 8 órán át 0 °C és 2 C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk. Kitermelés: 0,24 g (79%) cím szerinti vegyület. Op.: 123—127 C. Rf = 0,72 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol = 8:2:1 arányú elegye)MS' = +40.3° (c = 1, piridin). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
