177452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homoszteroidok előállítására
15 177452 16 5,0 g 17aj3-acetoxi-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),16- trién-3-on, 50 ml vízmentes etanol és 0,05 ml trietilamin oldatán 4 órán keresztül oxigénáramot buborékoltatunk át. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük és a kiváló csapadékot leszűrjük, majd metanollal 5 mossuk, 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,5 g nyers 17aj3-acetoxi-l lj3-hidroperoxi-D4iomo-ösztra-4,9,16- -trién-3-ont kapunk, melyet 30 ml metanolban szuszpendálva 2,5 ml trimetilfoszfittal szobahőmérsékleten 30 percen át keverünk. A reakció-oldatot 10 víz és jég 5 térfogat % perhidrolt tartalmazó elegyébe öntjük, 20 percen át 0°C-on állni hagyjuk, majd metilérikloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlása és a nyerstermék szilikagélen történő kromatografálása után tiszta 17a|3-acetoxi-l 10-hidr-15 oxi-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont kapunk. 16. példa 20 2,0 g 17a)3-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,l 1,16-tetraén-3-ont 20 ml piridinben és 5 ml ecetsavanhidridben oldunk és 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és 25 2 ; 1 arányú hexán-etilaeetát-eleggyel eluáljuk. 1,9 g amorf tiszta 17a0-acetoxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk, [a]^5 = -330° (c = 0»l, dioxán). 17. példa 3,2 g D-homo-ösztra-4,9,ll,16-tetraén-3,17a-dion, 6 ml vízmentes etanol és 30 ml ortohangyasav- 35 etilészter oldatához 0-5°C-on 150 mg p-toluol-szulfonsavat adunk és a reakcióelegyet 60 percen át 0-5 °C-on tartjuk. A reakció-oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldatba önljük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium- 40 szulfát felett szárítjuk és, vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml benzolban oldjuk és 0°C-on 13 ml 1 mólos toluolos düzobutilalumíniumhidrid■oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 60 percen át 0°C-on keverjük, majd jéghideg híg nátriumhidr- 45 oxid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A reakcióelegy feldolgozása után 3,4 g nyersterméket kapunk, melyet 60 ml metanolban oldunk és 30 percen át 2 ml tömény sósavval kezelünk. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát- 50 -oldat és jég elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumból izolált nyersterméket {3,1 g) metilénklorid és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. 1,8 g tiszta 17aß-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-ont kapunk, op.: 215-216 °C. 55 18 18. példa 300 mg 17a/3-hidroxi-17a-metil-D-homo-ösztra- 60 4,9,11,16-tetraén-3-ont 30 ml metanolban és 10 ml dioxánban oldunk és 300 mg nátriumbórhidridnek 5 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A .reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml ecetsavval és utána 60 ml vízzel ele- 65 gyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A nyerstermék 3/3,17a/3-dihidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra4,9,ll,16-tetraénből (fő-komponens) és 3a,17aj3-dihidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra-4.9.11.16- tetraénből (melléktermék) áll. A nyerstermék éteres átkristályosítása után 160 mg tiszta 3j3,17a/3-dihidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra-4.9.11.16- tetraént kapunk. Op.: 134—135 °C. 19. példa 500 mg 17a/?-hidroxi-18-metil-D-homo4,9,11,16- -ösztra-tetraén-3-on és 5 ml piridin oldatához jegeshűtés közben 1,0 ml benzoilkloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml 1 n sósavba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot egymás után 1 ml In sósavval és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 560 mg 17a/3- -benzoiloxi-18-metil-D-homo4,9,ll,16-ösztra-tetraén-3-ont kapunk sárgás olaj alakjában. UV-spektrum: (metanol): X max341 nm (e = 26.100). 20. példa 1,0 g 17aß-hidroxi-18-metil-D-homo-4,9,11,16--ösztra-tetraén-3-on és 10 ml piridin oldatához jéghűtés közben 0,7 rrű propionsavkloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy feldolgozása és a nyerstermék kovasavgélen történő leszűrése után 870 mg 18-metil-17aj3-propioniloxi-D-homo-4,9,11,16-ösztra-tetraén-3-ont kapunk sárgás olaj alakjában. UV (metanol):A max336 nm (e = 27200). 21. példa 180 mg káliumhidrid és 5 ml' vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához jéghűtés közben 850 mg 17aj3-hidroxi-18-metil-D-homo4,9,ll,16- -ösztra-tetraén-3-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 540 mg 1-bróm-hexán és 2 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített ammóniumklorid-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A nyerstermék alumíniumoxidon történő kromatografálása után sárga olaj alakjában 610 mg 17aj3-(n-hexiloxi)-18- -metil-D-homo4,9,l l,16-ösztra-tetraén-3-ont kapunk. UV (metanol): A, max338 nm (e = 25100). 22. példa A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon a 17aß-hidroxi-D-homo4,9,l 1,16-ösztra-tetraén-3-ont 17aß-benziloxi-D-homo-4,9,l 1,16-ösztra-tetraén-3-onná alakítjuk. Op.: 120-121 °C. 8
