177452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homoszteroidok előállítására
9 177452 10 0 °C-on 30 percen át keveqük, majd óvatosan vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Vizes mosás, magnéziumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után 2,6 g nyers 3,3-dietoxi-l 7aß-hidroxi-17aa-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(l l),16-triént kapunk, melyből 1,7 g-t 35 ml metanolban oldunk és 330 mg oxálsavnak 13 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 30 percen át keverjük, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. b) Az ily módon kapott nyers 17aj3-hidroxi- 17aa-metü-D-homo-ösztra-5( 10),9(11),16-trién-3-ont 100 ml diklórmetánban oldjuk, 1,2 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinonnal elegyítjük és argon-atmoszférában 2 órán át keverjük. A sötétzöld reakcióelegyet éter és vizes káliumkarbonát-oldattal megosztjuk, az éteres fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 50 g ko va savgélen (Merck, 60, 0,06—0,2 mm) kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklórmetánban eluáljuk, majd diklórmetán—etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A kapott 17 aß -hidroxi-17a-metil-D-homo-ösztra-4,9,11,16-tetraén-3-on 242-245 °C-on olvad, [a]l=-601° (c = 0,104%, dioxánban). Kitermelés: 1,1 g. 5. példa a) Kiindulási anyag előállítása 4,39 g 3,3 - dietoxi -D-homo - ösztra-5^ 10) ,9(1 l),16-trién-17a-on és 20 ml toluol 0°C-on hűtött oldatát keverés közben 12,2 ml kb. 1 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc elteltével vízzel óvatosan elegyítjük. Celiten átszűrjük és' éterrel alaposan utánmossuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 0,89 g oxálsav és 35 ml víz oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 60 percen át 25 °C-on keverjük. Hidrogénkarbonát-oldattal történő semlegesítés után víz és éter között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. b) Az ily módon kapott nyers 17aj3-hidroxi-D-ho mo-ösztra-5( 10),9(11),16-trién-3-ont 300 ml diklórmetánban oldjuk, 4,2 g 2,3-diklór-5,6-diciáno-benzokinont adunk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át argon-atmoszférában keverjük. Éteres hígítás után előbb vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (KG 60, Merck, 0,06—0,2 mm, eluálószerként 1—3% metanolt tartalmazó diklórmetánt alkalmazóik). Diklórmetán—etilacetát-elegyből történő kristályosítás után a kapott 17ajS-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,1 l,16-tetraén-3-on 215—217°C-on olvad, fö]sl» =-505° (c = 0,102% dioxánban). Kitermelés: 1.6 g. 6. példa 34,5 g 17aj3-hidroxi-D-homo-ösztra-5(10),16-dién-3-on és 1000 ml piridín oldatát 0 °C-on 44,6 g piridin-hidrobromid-perbromiddal elegyítjük, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük. A piridint forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük, vizes sósavval egyszer és vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a bepárlási maradékot 1 kg kovasavgélen (0,06-0,2 mm) adszorbeáljuk. 1 :1 arányú hexán—etilacetát-eleggyel való eluálással 17a|3-hidroxi-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3-ont izolálunk. Op.: 158—159 °C (diklórmetán-éter-elegy), [a]||,=-310° (c= 0,102% dioxánban). Kitermelés: 21,5 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 44 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-on, 100 ml diklórmetán és 200 ml metanol forrásban levő oldatát 62 g réz(II)bromid, 40 ml metanol és 30 ml diklórmetán szuszpenziójával elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. A kristályos csapadékot Speedex-en leszűrjük, diklórmetánnal mossuk és a szűrletet forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük, vízzel háromszor mossuk és a vizes fázisokat diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A nyers 17/3-bróm-3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10)-trién-17a-on diklórmetán— hexán-elegyből való kristályosítás után 183-184 °C-on olvad, [a&5= + 32° (c = 1.0% kloroformban). 49 g 17/3-bróm-3-metoxi -D-homo- ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-on és 400 ml dimetilformamid oldatát 43,5 g lítiumbromiddal és 18,5 g lítiumkarbonáttal elegyítjük és a reakcióelegyet 110°C-os fürdőhőmérsékleten 10 órán át argon-atmoszférában keveijük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. A dimetilformamid utolsó nyomait 70 °C-on 0,5 Hgmm nyomáson távolítjuk el. Diklórmetán—aceton-elegyből történő kristályosítás után 161-162 °C-on olvadó 3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén-17aont kapunk, [a]^5 = ± 0° (c= 1,0%, kloroformban). 36,5 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l .3,5(10),! 6-tetraén-17a-on és 750 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában 0-5 °C-on részletekben 3,8 g lítiumalumíniumhidridet adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keveqük, majd előbb óvatosan etilacetáttal utána jegesvízzel elegyítjük és Speedexen leszűrjük. A szűrletet etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A nyerstermék ét'er-hexán-elegyból történő kristályosítása után 100-101 °C-on olvadó 3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10), 16-tetraén-17a0-olt kapunk, [a]p5 = + 28° (c = 1,0%, kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
