177452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homoszteroidok előállítására
11 177452 12 33 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10),16-tetraén-17a/?-ol, 300 ml vízmentes tetrahidrofurán és 300 ml tercier butanol oldatát 15 perc alatt 750 ml vízmentes folyékony ammóniához csepegtetjük —33 °C-on. A tejszerü szuszpenziós részetekben 10,2 g nátriumot adunk. A sötétkék elegyet 2 órán át —33 °C-on keverjük, óvatosan 100 ml metanollal elegyítjük és szobahőmérsékletre való lassú felmelegítéssel az ammóniát eltávolítjuk. A maradékot jegesvízbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel kétszer utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. Éter—hexán-elegyből történő átkristályosítás után 119—120°C-on olvadó 3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5(10),16-trién-l7aj3-olt kapunk, [ajp5 = + 90° (c= 1,0% kloroformban). 5 3 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5(10),16-trién-17aj3-ol, 200 ml diklórmetán és 500 ml metanol oldatát 5 g oxálsavnak 50 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 2,5 órán át 25 °C-on keverjük. Vizes ammóniumhidroxid-oldattal történő semlegesítés után a metanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk és a vizes maradékot diklórmetánnal extraháljuk. Vizes mosás, magnéziumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után a nyert maradékot diklórmetán-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 17a/í-hidroxi-D-homo-ösztra-5(10),16- -dién-3-on 151-153 °C-on olvad, [a]si9 = + 152° Cc = 0,101% dioxánban). 7. példa 1,80 g 17aj3-acetoxi-18-metil-3-pirrolidino-D-homo-ösztra-3,5(10),9(1 l),16-tetraén és 5,2 g 30%-os vizes piroszőlősav szuszpenzióját 10 percen át 60 °-on argon-atmoszférában keveijük. A lehűtött oldatot 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük és etilacetáttal extraháljuk. Szokásos feldolgozás után sárga olaj alakjában 1,55 g 17 a/3-acetoxi-l 8-metil-D-homo-ösztra-5 (10),9(11 ), 16 -trién-3-ont kapunk, melyet további tisztítás nélkül 55 ml benzolban oldunk és 2,0 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinonnak 28 ml benzollal képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keveijük, szüljük, a szűrletet 2 x 50 ml In nátriumhidroxid-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos sárga nyersterméket 70 g kovasavgélen 0-16%-os benzol—etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. Világossárga olaj alakjában 17a/3- -acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9,ll,16-tetraén-3- -ont kapunk. Kitermelés: 1,3 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,5 g 17aj3-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10),16-trién-3-on, 7 ml ecetsavanhidrid és í ,5 ml piridin oldatát argon-atmoszférában 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet kb. 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Éter-diizopropiléter-elegyből történő kristályosítás után 140—141 °C-on olvadó 17a(3-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9(10),l6-trién-3-ont kapunk. 1,95 g 17a|3-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra- 4,9(10),16-trién-3-on és 5 ml pirrolidin oldatát argon-atmoszférában 10 percen át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után 20 ml metanollal elegyítjük és —5 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük és jéghideg metanollal mossuk. Sárga tűk alakjában 17a/3-acetoxi-18-metil-3-pirrolid in o -D -homo-ösztr a-3,5 ( 10) ,9( 11), 16-tetraént kapunk. Op.: 131-135 °C. 8. példa 720 mg 17a/3-acetoxi-18-metil-D-homo-ösztra-4,9,ll,16-tetraén-3-on és 30ml metanol oldatát 2,2 g káliumkarbonát hozzáadása után szobahőmérsékleten 60 percen át keveijük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A kapott 17a0-hidroxi-18-metil-D-homo-ösztra- 4,9,1 l,16-tetraén-3-on 226—228 °C-on olvad (diizopropiléter), [a]p5 =-514,8° (c = 0,500 kloroformban). Kitermelés: 670 mg. 9. példa 1 g 17aa-etinil-3-etiléndioxi-18-metil-D-homo-5(10),9(11),16-ösztratrién-17aj3-ol, 50 ml metanol és 5 ml 2 n sósav oldatát argon-atmoszférában 4 órán át 50 °C-on keveijük. A reakcióelegyet lehűlés után 300 ml vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk és feldolgozzuk. 890 mg 17aa-etinil-17aß-hidroxi- 18-metil-D-homo-ösztra4,9(10),16-trién-3-ont kapunk, op.: 194—196 °C (diizopropiléter-metilénklorid-elegyből), [a]^5 = -502,9° (c = 0,505, kloroformban). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3 g 18-metil-D-homo-ösztra4,9(10),16-trién- 3,17a-diont 60 ml benzolban és 12 ml etilénglikolban 20 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében 7 órán át vízelválasztón melegítünk. A reakcióelegyet lehűlés után kb. 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g alumíniumoxidon (semleges, III. aktivitású) átszűrjük és 0—10% benzin-etilacetát-eleggyel eluáljuk. 3,05 g világossárga olajat kapunk, [ű]ds=—99,4° (c = 0,515%, benzolban). 136 ml tetrahidrofuránt acetiléngáz 30 percen át történő lassú bevezetésével telítünk. Ezután 0 °C-on 34 ml 15%-os hexános n-butil-lítium-oldatot és 35 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá és további 45 percen át acetilént vezetünk be. 2,7 g 3-etiléndioxi-18-metil-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),16-trién-17a-on és 108 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük be és a reakcióelegyet 2 órán át jéghűtés közben keveijük. A reakdóele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
