177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
15 177441 16 Az (V) általános képletű vegyületek sóiként a (IV) általános képletű vegyietekkel kapcsolatban felsorolt sókat alkalmazhatjuk. Az acilezéshez alifás, aromás és heterociklikus karbonsavakat, a korábbiakban említett acil-csoportokat tartalmazó szulfonsavakat és tio-savakat továbbá a fenti savak reakcióképes származékait alkalmazhatjuk. Reakcióképes savszármazékként savhalogenideket, savanhidrideket, aktivált amidokat, aktivált észtereket stb. alkalmazhatunk. Előnyösek az alábbi reakcióképes savszármazékok: savkloridok, savazidok, vegyes savanhidridek pl. helyettesített foszforsavakkal (pl. dialkilfoszforsavak, fenilfoszforsav, difenilfoszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsavak stb.), dialkilfoszforsavakkal, kénessavval, tiokénsawal, kénsawal, alkilszénsavakkal, alifás karbonsavakkal (pl. pivalinsav, pentánkarbonsav, izopentánkarbonsav, 2-etilvajsav vagy triklórecetsav stb.) vagy aromás karbonsavakkal (pl. benzoesav stb.) képezett vegyes anhidridek, szimmetrikus savanhidridek, aktivált amidok pl. imidazollal, 4-helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktívát amidok, aktívát észterek pl. cianometil-, metoximetil-, dimetiliminometil- [(CH3)2N=CH—], vinil-, propargil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil, mezil-fenil-, fenilazofenil-, feniltio-, p-nitrofeniltio-, p-kreziltio-, karboximetiltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinolil-tio-észterek, vagy N,N-dimetilhidroxilaminná, l-hidroxi-2( 1H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftáimiddel, vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollá stb. képezett észterek stb. A reakcióképes savszármazékot az adott acilezőszertől függően váasztjuk meg. Acilezőszerként továbbá alifás, aromás vagy heterociklikus izocianátokat, vagy izotiocianátokat (pl. metilizocianát, fenilizocianát, triklóracetilizocianát, metilizotiocianát stb.) vagy klórhangyasavésztereket (pl. klórhangyasavetilésztert vagy klórhangyasavbenzilésztert) alkalmazhatunk. Triklóracetilizocianát alkalmazása esetén acil-csoportként triklóracetflkarbamoü-cso portot viszünk be és az a cil-csoportot a karbamoil-csoporttól bázissá történő kezeléssel lehasítjuk. KlórhangyasavetÜészter felhasznáása esetén etoxikarbonil-csoportot viszünk be. A reakciót a (II) és (III) áltáános képletű vegyületek reakciójáná alkalmazottakhoz hasonló körülmények között végezhetjük el. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Az (V) áltáános képletű vegyület és az acilezőszer reakciójakor és az utókezelés során az alábbi további átalakáások játszódhatnak le: az (V) áltáános képletű vegyületekben levő védett karboxil-csoport vagy karbonsavas só a reakció vagy az utókezelés során szabad karboxil-csoporttá áakulhat, R4 helyén acil-csoporttá helyettesített karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (V) átáános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciókörülményektől függően R4 helyén adl-csoporttá helyettesített vagy szabad karbamoiloximetil-csoportot tartámazó (Ib) áltáános képletű vegyületeket kapunk. Táámányunk a fenti átáakításokra is vonatkozik. d) eljárás-vátozat Az (Ic) áltáános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Va) átáános képletű vegyületből vagy sójából a karboxil-csoporton levő észter-védőcsoportot eltávolítjuk. Az (Va) átáános képletű vegyületek sóiként a (IV) áltáános képletű vegyületekkel kapcsolatban tárgyalt sókat alkalmazhatjuk. A reakciót szokásos módszerekkel (hidrolízis stb.) végezhetjük el. A hidrolízist savvá, bázissá vagy más ismert módszerrel hajthatjuk végre. A módszert az adott észteresítő csoporttól függően váasztjuk meg. A karboxil-csoport észteresítő csoportjának éltávolítására a legátáánosabb és legelőnyösebb módszer a savas hidrolízis, mely pl. fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú ákil-csoport stb. eltávolítására szolgá. Hidrolizáó savként szervetlen vagy szerves savakat (pl. hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav stb.) alkámazhatunk. A reakciót anizol jelenlétében is elvégezhetjük. A hidrolizáó savat az eltávolítandó védő-csoporttól és más tényezőktől függően váaszthatjuk meg. A savas hidrolízist oldószer (pl. szerves oldószerek, víz vagy oldószer-elegyek) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és az adott védőcsoporttól, az eltávolítási módszertől függ. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (pl. hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben) végezhetjük el. A reakció és az utókezelés során az áábbi átáakulások is lejátszódhatnak: az R3 helyén levő védett karboxil-csoport, szabad karboxil-csoporttá áakul, a védett amino-csoport szabad amino-csoporttá áakul, a védett imino-csoport szabad imino-csoporttá áaká, az aciloxi-csoport hidroxil-csoporttá áakul, és/vagy az acil-csoporttá helyettesített karbamoüoximetil-csoport szabad karbamoiloximetil-csoporttá áakul. Táámányunk a fenti átáakításokra is kiteljed, e) eljárás-vátozat Az (Id) áltáános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy váamely (Vb) átalános képletű vegyületből vagy sójából az amino-csoporton levő acil-védőcsoportot eltávolítjuk. Az (Vb) átalános képletű vegyületek sói a (IV) 5 10 15 20 25 30 35 40 ' 45 50 55 60 65 8
