177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
13 177441 14 A (IV) általános képletű vegyületek sói a fentiekben részletesen ismertetett fémsók, ammóniumsók, szerves amin-sók stb. lehetnek-A védő-csoport eltávolítását szokásos módszerekkel végezhetjük el, pl. hidrolízis, redukció vagy iminohalogénezőszerrel majd iminoéterezőszerrel történő reagáltatás, végül a kapott termék hidrolízise útján. A hidrolízist savak, bázisok vagy hidrazin segítségével végezhetjük el. E módszereket az eltávolítandó acil-csoport jellegétől függően választjuk meg. A fenti módszerek közül legáltalánosabban használatos és legelőnyösebb a savas hidrolízis mely pl. helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxikarboníl-csoportok (pl. tercier pentiloxikarbonil-csoport stb.), alkanoil-csoportok (pl. formil-csoport stb.) cikloalkoxikarbonil-csoportok vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonilcsoportok (pl. benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonilcsoport stb.) eltávolítására alkalmas. Savas hidrolizálószerként szerves vagy szervetlen savakat (pl. hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav stb.) alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazhatunk a reakcióelegyből szokásos módszerekkel (pl. vákuumdesztilláció) könnyen eltávolítható savakat (pl. hangyasav, trifluorecetsav, sósav stb.). A hidrolizáló savat az adott acil-védőcsoport jellegétől függően választjuk meg. A savas hidrolízist oldószer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. Reakcióközegként szerves oldószereket, vizet vagy oldószer-elegyeket alkalmazhatunk. Trifluorecetsawal történő hidrolízis esetében a reakciót előnyösen anizol jelenlétében végezhetjük el. A hidrazinos hidrolízist általában pl. szukcinilvagy ftaloil-csoport eltávolítására alkalmazzuk. A bázissal történő hidrolízist előnyösen (pl. halogénalkanoil-csoportok így trifluoracetil-csoport lehasítására alkalmazhatjuk. Bázisként pl. szerves vagy szervetlen bázisokat pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot stb.), alkáliföld fémhidroxi do kát (pl. magnéziumhidroxid, kalciumhidroxid stb.), alkálifémkarbonátokat (pl. nátrium-, káliumkarbonát stb.), alkáliföldfémkarbonátokat (pl. magnéziumkarbonát, kalciumkarbonát stb.), alkálifémhidrogénkarbonátokat (pl. nátriumvagy káliumhidrogénkarbonát stb.), alkálifémacetátokat (pl. nátrium- vagy káljumacetát stb.), alkáliföldfémfoszfátokat (pl. magnézium-, vagy kalciumfoszfát stb.), alkálifémhidrogénfoszfátokat (pl. dinátriumhidrogénfoszfát, dikáliumhidrogénfoszfát) vagy szerves bázisokat (pl. trialkilaminokat pl. trimetilamin, trietilamin stb., pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metü-morfolin, l,5-diazabiciklo[4,3.0]non-5- -én, l,4-diazabiciklo-[2,2,2]oktán, 1,5-diazabiciklo[5,4,0]undecén-5 stb. alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist gyakran vizes közegben vagy valamely hidrofil oldószerben vagy oldószer-elegyben végezzük el. Az acil-védőcsoportokat általában a fenti vagy más szokásos hidrolitikus módszerekkel távolíthatjuk el. Halogén helyettesített alkoxikarbonil- vagy 8-kinoliloxikarbonil-csoport eltávolítása nehézfémekkel (pl. réz, cink stb.) történik. A reduktív módszereket általában halogénalkoxikarbonil-csoportok (pl. triklóretoxikarbonil-csoport stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok (pl. benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-csoportok stb.) 2-piridilmetoxikarbonil-csoport stb. eltávolítására alkalmazhatjuk. A redukciót pl. alkálifémbórhidridekkel (pl. nátriumbórhidrid stb.) végezhetjük el. Iminohalogénezőszerként foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, foszfortribromidot, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, tionilkloridot, foszgént stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozhatunk. A kapott terméket valamely iminoéterezőszerrel (pl. alkohol, fémalkoholát stb.) hozzuk reakcióba. Alkoholként valamely alkoholt (pl. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanok, tercier butanol stb.) vagy alkoxi-csoporttal (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-csoport stb.) helyettesített alkoholt alkalmazhatunk. Fémalkoholátként alkálifémalkoholátokat (pl. nátriumalkoholát, káliumalkoholát), alkáliföldfémalkoholátokat (pl. kalcium-, báriumalkoholát stb.) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A kapott terméket — szükség esetén - hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist oly módon végezhetjük el, hogy a reakdóelegyet vízbe öntjük, melyhez előzetesen adott esetben hidrofil oldószert (pl. metanol, etanol stb.), valamely bázist (pl. alkálifémhídrogénkarbonátot, trialküamint stb.) vagy savat (pl. híg sósavat, ecetsavat stb.) adhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában a védő-csoport jellegétől és a lehasítási módszertől függ. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (azaz hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben) végezhetjük el. Az eljárás során az alábbi átalakulások is lejátszódhatnak. R4 helyén acil-csoporttal helyettesített karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén, a reakció-körülményektől függően R4 helyén acil-csoporttal helyettesített vagy szabad karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületeket kaphatunk. R4 helyén aciloximetil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből a reakciókörülményektől függően olyan (la) általános képletű vegyületek keletkezhetnek a reakció vagy utókezelés során, melyekben R3 és R4 együtt -COOCH2— csoportot képez. Találmányunk a fenti átalakításokat is magában foglalja. c) eljárás-változat Az (Ib) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyület vagy sója hidroxil-csoportját acilezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
