177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
11 177441 12 ö i sz-(trimetilszilii)-acetamid, trime til-szililacetamid stb.] reagáltatásakor kapott szilil-vegyületet. A (II) általános képletű vegyületek sóiként savakkal pl. szerves savakkal képezett addíciós sókat (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok stb.), szervetlen savakkal képezett addíciós sókat (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok stb.), szervetlen bázisokkal képezett sókat (pl. alkálifémsók mint pl. nátrium- vagy káliumsók stb. alkáliföldfémsók pl. kalcium- vagy magnéziumsók stb., ammóniumsók) vagy szerves bázisokkal képezett sókat (pl. trietilamin-, piridin-sók stb.) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékaiként amidálás-reakciókban szokásos származékokat alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületek sóiként szervetlen bázisokkal (pl. alkáliföldfémsók mint pl. nátrium-, vagy káliumsók, alkáliföldfémsók mint pl. kalcium- vagy magnéziumsók stb.), vagy szerves bázisokkal képezett sókat (pl. trimetilamin-, trietilamin- vagy piridinsók) vagy savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal stb.) képezett sókat alkalmazhatunk. A reakciót szokásos oldószerekben (pl. víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N-dimetilformamid, piridin vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószer) végezhetjük el. A hidrofil oldószereknek vízzel képezett elegyeit is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra ún. Villsmeier-reagenseket (pl. dimetilformamid és tionilklorid vagy foszgén reakciójával képezett (klórmetilén)-dimetil-ammóniumkloridot vagy dimetilfoimamid és foszforoxiklorid reakciójával előállított terméket stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szervetlen vagy szerves bázis (pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémhidrogénkarbonátok, alkálifémkarbonátok, alkálifémacetátok, tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminok, piridin, N-(kis szénatomszámú)-alkil-morfolinok, N,N-di-(kis szénatomszámú)-alkil-benzilaminok, N,N-di-(kis szénatom,>zámú)-alkilanilinek stb.) jelenlétében is elvégezhetjük. A folyékony bázisok vagy kondenzálószerek íz oldószer szerepét is betölthetik. A reakcióíőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhat- :ik. Megjejn .zzük, hogy amennyiben a (III) általános képlet i v-g' űle, és a (II) általános képletű vegyület, az am .o-r , ' .ton képezett reakcióképes származéka vág r >j. -akcióját pl. foszforpentaklorid, tionilklorid > . ■ i.'étében végezzük el, az (I) általános képletű vegyiéinek csupán anti-izomeijét vagy a megfelelő anti- és szín-izomer keverékét kapjuk még abban az esetben is, ha a (III) általános képletű kiindulási anyag szín-izomeijét alkalmazzuk. A (III) általános képletű vegyület anti-izomerje és egy (II) általános képletű vegyület reagáltatásakor természetesen nem keletkezhet a kívánt (I) általános képletű szín-izomer. Fentiek oka, hogy a kevésbé stabil szín-izomer részben vagy teljesen a stabilabb anti-izomerré való részleges vagy teljes izomerizációra hajlamos pl. a (III) általános képletű kiindulási anyag ún. aktiválási lépésében, mikoris az (I) általános képletű vegyület anti-izomeqét kapjuk. Ennek megfelelően a kívánt (I) általános képletű szín-izomerek szelektív és nagyon jó kitermeléssel történő előállításához (III) általános képletű szín-vegyületek alkalmazása és megfelelő reakciókörülmények megválasztása szükséges. Az (I) általános képletű színizomereket szelektíven és jó kitermeléssel kapjuk pl. abban az esetben ha a reakciót a fentiekben említett Vilsmeier-reagens jelenlétében és semleges vagy közel semleges közegben végezzük el. R1 helyén valamely (Bb) általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a kívánt (I) általános képletű szín-izomereket igen szelektív módon magas kitermeléssel kapjuk, ha a (III) általános képletű szín-izomer és a (II) általános képletű vegyület reakcióját pl. dimetilformamid és foszforoxiklorid reakciójával előállított Vilsmeier-reagens jelenlétében közel semleges közegben végezzük el. Különösen jó eredményeket kapunk ha 1 ekvivalens (III) általános képletű szín-vegyületre és dimetilformamidra vonatkoztatva több mint két ekvivalens foszforoxikloridot alkalmazunke részleteket a példákban ismertetjük. Jó eredményeket érünk el továbbá oly módon, hogy a (III) általános képletű szín-izomer aktiválását valamely szilil-vegyület [pl. bisz-(trimetilszilil)-acetamid, trimetilszililacetamid stb.] jelenlétében végezzük el. A (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójával kapcsolatban az alábbiakat jegyezzük meg: R4 helyén acil-csoporttal helyettesített karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén, a reakciókörülményektől függően R4 helyén acil-csoporttal helyettesített vagy szabad karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű cél-vegyületeket kapunk, R4 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén, olyan (I) általános képletű cél-vegyületeket kaphatunk, melyekben R3 és R4 együtt —COOCH2-csoportot képez, a reakció vagy utókezelés során a (II) általános képletű vegyietekben levő védett karboxil-csoportok vagy sók szabad karboxil-csoporttá alakulhatnak. Találmányunk a fenti reakciókra is kiterjed. Fentiekből kitűnik, hogy az a) eljárás-változat a kívánt (I) általános képletű szín-vegyületek előállításának alapvető és legelőnyösebb módja. b) eljárás-változat Az (la) általános képletű vegyieteket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából az aminő- vagy imino-csoporton levő acilvédőcsoportot eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
