177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
51 177441 52 5,82 (1H, dd, J = 5, 8 Hz) 5,22 (1H, d, J = 5 Hz) 4,48 (2H, ABq, J = 15 Hz) 3,97 (3H, s) 3,76 (2H, ABq, J - 18 Hz) 14. példa 3,5 g 7-1 2-metoxiimino-2-[2-(2,2,2-trifluoraeetamido)-l,3-tiazol- 4-il]-acetamido |-3-karbamoiloximetil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) 12,2 g nátriumacetát-trihidrát és 30 ml víz oldatában szuszpendálunk. Az eiegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nátriumkloriddal telítjük, majd keverés és jéghűtés közben tömény sósavról pH = 5,0 értékre savanyítjuk. A kiváló oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrlet pH-ját tömény sósavval 3-ra állítjuk be, majd 10%-os sósavról pH = 1,5 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 2,1 g 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetarmdo]-3-karbamofloximetil-3-cefém-4- -4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 210-220 °C (bomlás). I. R. spektrum (nujol) 3250, 1765, 1650 cm~1 N. M. R. spektrum (d6 —DMSO, ő) ppm 9,64 (1H, d, J = 8 Hz) 7,4 (2H, m) 6,79 (1H, s) 6,60 (2H, m) 5,77 (1H, dd, J = 5, 8 Hz) 5,16 (1H, d, J = 5 Hz) 4,75 (2H, ABq, J = 12 Hz) 3,87 (3H, s) 3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz) 15 15. példa 10,8 g 7-[2-metoxiimino- 2-(2-formamido-l ,3-tiazol4-il)-acetamido \ 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) 200 ml metanolhoz adunk és 2—9 °C-on keverés és jéghűtés közben 7,2 g foszforoxikloridot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd vízfürdőn vákuumban 25-28 °C-os fürdőhőmérsékleten 100 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 300 ml étert adunk keverés és jéghűtés közben. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 12,3 g 7-{2-metoxiimino-2-(2-arnino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]- 3-{ 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém- 4-karbonsav-hidrokloridot (szín-izomer) kapunk. A kapott porszem terméket (12,3 g) 100 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-t telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be és ily módon a csapadékot feloldjuk. Az oldathoz 100 ml etilacetátot adunk, majd 10%-os sósavval pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 6,1 g 7-[2-metoxiimino-2- (2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamidof3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometfl- 3-cefém-4- •karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az anyalúgból a vizes fázist elválasztjuk, keverjük, nátriumkloridot 26 adunk hozzá, majd lehűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük. 3,8 g további cél-vegyüietet kapunk, össrótitermelés: 9,9 g. A vegyület az IR és NMR spektrum alapján az előző példák szerint előállított megfelelő termékkel azonosnak bizonyult. 16. példa A 13-15. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 7-[2-metoxiimino-2<2-amino-l,3-tiazol4-il>-ace tamido ]-3 -hid to xi me til-3-ce fém4- -karbonsav (szín-izomer), op.: 260-270°C (bomlás) I. R. spektrum (nujol) 3370, 3270, 1765, 1660, 1610, 1590, 1550 cm'1 N. M. R. spektrum (d6-DMSO, 5) ppm 9,58 (1H, d, J = 8 Hz) 6.76 (1H, s) 5.75 (1H, dd, J = 5, 8 Hz)-5,12 (1H, d, J = 5 Hz) 4,27 (2H, széles s) 3,85 (3H, s) 3,57 (2H, széles s) 2. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-ace tamido ]-3-karbamoiloximetü-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer). op.: 210-220 °C (bomlás) I. R. spektrum (nujol) 3250, 1765, 1650 cm“1 N. M. R. spektrum (d*— DMSO, 5) ppm 9,64 (1H, d, J = 8 Hz) 7,4 (2H, m) 6,79 (1H, s) 6,60 (2H, m) 5.77 (1H, dd, J = 5, 8 Hz) 5,16 (1H, d, J = 5 Hz) 4.75 (2H, AB,, J = 12 Hz) 3.87 (3H, s) 3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz) 3. 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-acetamido}-3-(4-metil4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiometü-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 185 °C (bomlás) I. R. spektrum (nujol) 3150-3350, 1770, 1710, 1660, 1630 cm"1 N. M. R. spektrum (d6 -DMSO, 8) ppm 9,61 (1H, d, J = 8 Hz) 8,69 (1H, s) 6,73 (1H, s) 5,72 (1H, dd, J = 4, 8 Hz) 5.1 (1H, d, J = 4 Hz) 4.1 (2H, ABq, J = 13 Hz) 3.87 (3H, s) 3,65 (2H, széles s) 3,59 (3H, s) 4. 6-[ 2-metoxiímino-2<2-amino-1,3-tiazd-4-il> -acetamidol-5 a,6dftiidro-3H,7H-azeto(2,l-b]fuio [3,4-dIl,3jtiazin-l,7(4H> -dión (szín-izomer), op.: 210-215 °C (bomlás) 5 W 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
