177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
177441 44 29. 7-12-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etoxiimino]--2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido | -3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3- -cefém-4-karbonsav (szín-izomer) l. R. spektrum (Nujol) 3270, 1780, 1725, 1670, 1560 cm-1 N. M. R. spektrum (d6-DMSO, S) ppm 6,5-7,4 (8H, m) 5,86 (1H, dd, J = 5, 8 Hz) 5,14 (1H, d, J =5 Hz) 4,0-4,6 (6H, m) 3,92 (3H, s) 3,52, 3,70 (2H, ABq, J = 7 Hz) 43 8. példa 0,73 g dimetílforaiamid és 1,6 g foszforoxiklorid elegyét 30 percen át 40 °C-on melegítjük. Az elegyhez benzolt adunk, majd betöményítjük. A maradékot 20 ml etilacetátban szuszpendáljuk és -15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 1,95 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá, majd az elegyet ugyenezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Másik lombikban 0,9 g nátriumhidroxid és 5 ml víz oldatát 25 perc alatt 0-5 °C-on 2,7 g 7-amino-cefalosporánsav és 12,5 ml víz szuszpenziójához csepegtetjük, az elegyet 5 percen át keverjük, majd 20 ml acetont adunk hozzá. Az ily módon képződő, 7-amino-3-hidroximetil-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó elegyhez 0—5 °C-on 3 perc alatt hozzácsepegtetjük a korábbiakban leírt módon elkészített etilacetátos oldatot, miközben a pH-t trietilamin hozzáadásával 7,5—8,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a szerves oldószereket ledesztilláljuk. A vizes réteget 20 ml etilacetáttal mossuk, a pH-t sósavval, 2,0 értékre állítjuk be és 60 ml etilacetáttal 0—3 °C-on extraháljuk. A vizes fázist 30 ml etilacetáttal továbbextraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterrel elporítjuk. A 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-hidroximetil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer-I) és a 6-[2-metoxiimino-2-(3- -hídroxi-fenil)-acetamido]-5a,6-dihidro-3H,7H-azeto[2,l-b]-furo-[3,4-d] [ 1,3]tiazin-l,7(4H)-dion (szín-izomer-II) keverékét kapjuk. Súly: 2,64 g. I. R. spektrum (I) (Nujol) 3250, 1785, 1755, 1660, 1600, 1570, 1540 cm-1 N. M. R. spektrum (I) (d6-DMSO, Ő) ppm 9,83 (1H, d, J = 8 Hz) 7,5-6,75 (4H, m) 5,8 (1H, dd, J = 5,8 Hz) 5,21 (1H, d, J = 5 Hz) 4,3 (2H, széles s) 3,95 (3H, s) 3,63 (2H, széles s) I. R. spektrum (II) (Nujol) 3250, 1785, 1755, 1660, 1600, 1570, 1540 cm'1 N. M. R. spektrum (10 (d6-DMSO, S) ppm 9,83 (1H, d, J =8 Hz) 7,5-6,75 (4H, m) 6,02 (1H, dd, J = 5, 8 Hz) 5,21 (1H, d, J = 5Hz) 5,07 (2H, széles s) 3,95 (3H, s) 3,84 (2H, széles s) 9. példa 0,23 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]- 3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) keverés és jéghűtés közben 1 nil pindinben oldunk, majd 0,082 g acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 40 percen át jéghűtés közben keverjük, majd jeges vízbe öntjük, sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattá mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot düzopropiléterrel elporítjuk. A 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém- 4-karbonsav (szín-izomer) és a 7 -[2-metoxiimino-2-(3-ace toxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloxi-metil-2-cefém-4-karbonsav (szín-izomer) keverékét kapjuk. Kitermelés: 0,18 g N. M. R. spektrum (d6 —DMSO, S) ppm 9,82 (1H, d, J = 8 Hz) 9,77 (1H, d, J = 8Hz) 7,6-7,1 (8H, m) 6.60 (1H, s) 6.56 (2H, s) 5.83 (1H, dd, J=4, 8 Hz) 5.60 (1H, dd, J =4, 8 Hz) 5,24 (1H, d, J = 4 Hz) 5,20 (1H, d, J=4Hz) 4.84 (1H, s) 4,76 (2H, ABq, J = 13 Hz) 4.56 (2H, széles s) 3,94 (6H, s) 3,55 (2H, széles s) 2,28 (6H, s) 10. példa A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer) I. R. spektrum (nujol) 3250, 1780, 1740, 1720, 1680 cm-1 N. M. R. spektrum (d6—DMSO, S) ppm 9,86 (1H, d, J = 8 Hz) 9,61 (1H, s) 7,00-7,65 (4H, m) 5,84 (1H, dd, J=5, 8 Hz) 5,2 (1H, d, J = 5 Hz) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
